CT-103A是一种全人源靶向BCMA的CAR-T细胞治疗，在I/II期FUMANBA-1研究(ChiCTR1800018137，NCT05066646)中， CT-103A对于复发/难治多发性髓瘤(RRMM)表现出极好的安全性和疗效(Wang，ASH，2021)。

 

 

旨在公布FUMANBA-1研究纳入更多患者并随访更长时间后的更新结果。

 

 

FUMANBA-1研究招募既往接受过≥3线治疗(包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂)的RRMM患者，且末线治疗为难治。CT-103A的II期试验推荐剂量(RP2D)为1.0×106 CAR阳性T细胞/kg，输注前连续3天应用环磷酰胺(500mg/m2)和氟达拉滨(30mg/m2)去除淋巴细胞。主要研究目标包括安全性和疗效，同时还探索了CT-103A的药代动力学、药效学和免疫原性。通过EuroflowTM标准化流式细胞术检测骨髓微小残留病(MRD)，其敏感性为10-5。根据CTCAEv5.0标准对不良事件(AEs)分级，根据ASTCT标准对细胞因子释放综合征(CRS)和免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)分级。

 

 

截至2022年1月21日，共79例患者接受了CT-103A治疗，中位随访9.6个月，其中28例(35.4%)患者具有高风险细胞遗传学异常，包括del(17p)，t(4;14)或t(14;16)；另外有11例(13.9%)有髓外浆细胞瘤。患者既往中位治疗线数为5，值得注意的是，13例(16.5%)患者接受过非人源靶向BCMA的CAR-T细胞治疗。研究结果显示：

 

①整体上，客观缓解率(ORR)达到了94.9%(75/79)， 55例(69.6%)达到了完全缓解或严格意义上的完全缓解(CR/sCR)；71例(89.9%)达到≧非常好的部分缓解(VGPR)。中位TTR为16天，中位达CR/sCR时间95天。②既往接受过CAR-T治疗的13例患者，此次治疗的ORR为98.5%，其中6例(46.2%)达到CR/sCR；11例基线存在髓外疾病的患者，ORR为100%，其中9例(81.8%)达到CR/sCR。所有CR/sCR患者均为MRD阴性，中位MRD阴性持续时间仍未达到，12个月MRD阴性可能性88.7%（95%CI 65.9%，96.6%）。

 

②在安全性方面，75例(94.9%)患者发生CRS，仅2例(2.5%)为3级CRS。中位CRS发作时间6天，中位持续时间5天。2例(2.5%)患者发生ICANS，1级和2级各1例。所有CRS在处理后均能缓解，19例(25.3%)使用了托珠单抗，47例(62.7%)使用了激素。最常见≥3级治疗相关AEs是血液学毒性，包括中性粒细胞减少（78.5%）、白细胞减少（74.7%）、淋巴细胞减少（55.7%）、血小板减少（54.4%）和贫血（46.8%）。

 

③在药代动力学、药效学和免疫原性方面，CT-103A输注后中位达峰值时间12天，6个月时40/61例（65.6%）可评估患者、12个月时13/21例（61.9%）可评估患者仍可检测到CT-103A。游离BCMA达到低于可定量下限（LLOQ）的中位时间为2个月，并且可持续低于LLOQ超过24个月。11例（13.9%）患者的抗药物抗体阳性，其中1/76例（1.3%）3个月时抗药物抗体阳性，5/43例（11.6%）6个月时阳性，5/16例（31.3%）12个月时阳性，只有1例为中和性抗体（12个月时）。

 

 

1/2期FUMANBA-1研究的更新数据继续支持CT-103A对复发难治多发性骨髓瘤的较好疗效和安全性，CT-103A能够不断扩增并持续存在，因此产生深度持久的治疗反应，即使患者既往接受过BCMA CAR-T治疗仍可从CT-103A治疗获益。

 

 

多发性骨髓瘤(MM)是一类好发于老年群体的克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病，在血液肿瘤中的发病率位列第二，仅次于白血病。近年来MM领域涌现了诸多新药，例如PI类药物卡非佐米和伊沙佐米；IMiD药物泊马度胺以及抗CD38单抗已陆续获批应用于临床，此外还包括近期刚上市的维奈克拉等新药。但基于当前的治疗水平，MM仍为不可治愈性，很多患者最终会进入复发/难治阶段(R/RMM)，成为治疗难点，因此如何有效治疗RRMM及改善患者的预后和生存是当下的重点及主要挑战。CAR-T疗法是一种非常有治疗前景的新型精准靶向疗法，是治疗RRMM的重要方法及未来研究方向，B细胞成熟抗原(BCMA)在MM浆细胞和少量成熟的B细胞中有表达，而在正常造血干细胞中不表达，这使其在MM治疗中具有较强的特异性，也是当前应用CAR-T治疗MM的最重要靶点。

 

该研究中的CT-103A是一种针对BCMA的CAR-T细胞疗法，以慢病毒为基因载体转染自体T细胞，CAR包含全人源scFv、CD8a 铰链和跨膜、4-1BB共刺激和CD3ζ激活结构域。在2021年ASH会议上，我们已经报道了应用CT-103A治疗RRMM的初步数据，中位随访7.0个月，CR/sCR 为58.2%。在本次EHA大会上，我们更新报道了CT-103A在R/R MM患者更长随访期中的疗效和安全性研究结果，中位随访时间延长至9.6个月，ORR)达到了94.9%，CR/sCR则是高达69.6%，均优于之前的结果，这显示CT-103A具有持久的有效性和有效性加深。此外，在深层次缓解方面，73例(92.4%)患者达到MRD阴性；所有CR/sCR的患者均达到了MRD阴性，目前MRD阴性的中位持续时间还没有达到。在安全性方面，94.9%患者发生了CRS，均为≤2级， 经过相应处理(托珠单抗或糖皮质激素)处理后均能缓解，仅2例患者发生中枢神经毒性，分别为1级和2级，经过处理也很快得以恢复，因此，安全性方面总体是良好的。

 

综上而言，该研究进一步表明，CT-103A对于RRMM患者（无论既往是否接受过CAR-T)表现出积极的疗效，这对于RRMM的治疗具有非常重要的价值，将是未来研究的潜在突破方向。

 

 

李春蕊 教授

 

华中科技大学同济医学院附属同济医院血液内科

 

主任医师 教授 博士生导师

 

专业方向：恶性血液疾病的细胞治疗及浆细胞疾病

 

中华医学会肿瘤学分会 青年委员

 

中华医学会血液学分会第十一届委员会浆细胞疾病专业学组 委员

 

中国抗癌协会第五届血液肿瘤专业委员会骨髓瘤与浆细胞疾病学组 委员

 

湖北省医学生物免疫学会细胞治疗专委会 副主委

 

CSCO 抗白血病联盟&抗淋巴瘤联盟 青年委员

 

湖北省医学生物免疫学会血液分会 副主委

 

国际骨髓瘤协会会员、ASH 会员、EHA 会员、ASCO 会员

 

主持四项国家自然基金项目；发表百余篇论文，以一作或者通讯作者发表包括 Blood，Clinical and Translational Medicine，Journal of Hematology & Oncology 等在内的 SCI 论文 20 篇。