TKI类药物是携带EGFR敏感突变的非鳞、非小细胞肺癌患者的一线治疗。2018年4月和2019年9月，三代靶向药物奥希替尼陆续在美国和中国获批，成为这部分患者的一线优先推荐治疗，而一代及二代靶向药物，包括吉非替尼和达可替尼，也是这部分患者的标准治疗选择之一，但经过中位8-19.3个月的PFS后，患者可因为耐药而导致治疗失败。对于第一/二代药物耐药且T790M突变阴性及三代药物耐药后的患者，含铂双药治疗是标准的治疗选择之一。过去几年，免疫检查点抑制剂的应用为患者带来新的治疗选择，但是，突变阴性的患者往往很难从免疫单药治疗中获益；此外，多数免疫相关的临床实验将驱动基因突变阳性的患者排除在外，尽管单药疗效令人失望，但既往研究显示，联合化疗或抗血管生成治疗可以提高疗效，此外，既往研究显示，通过对VEGF的阻断，调节抑制性免疫微环境可提高免疫治疗的疗效并得到临床数据的验证。在Impower-150研究中，贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗联合化疗，在EGFR阳性且靶向药物耐药的患者中展示了较好的疗效。但这些研究数据多数来自于探索性分析或单臂小样本研究，缺乏III期随对照研究的证实。信迪利单抗是一款针对PD-1的人源化免疫检查点抑制剂，一项III期临床研究发现，在化疗基础上进一步联合信迪利单抗可以给患者带来PFS的获益。IBI305是一款贝伐珠单抗的生物类似药，在一项纳入450例患者的III期临床研究中，IBI305与贝伐珠单抗具有相似的临床疗效及安全性。基于前期临床研究结果，我们假设IBI305联合信迪利单抗联合化疗，可以给EGFR突变且靶向药物耐药的患者带来相应的生存获益。

 

 

这项研究在中国52家中心进行，纳入年龄18-75周岁的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，患者携带EGFR敏感突变且第一代/第二代代靶向药物耐药后T790M突变阴性或三代靶向药物耐药。PS评分0-1分，鳞癌成分超过10%、有症状脑转移患者、既往接受过免疫治疗的患者排除入组。符合入组标准的患者，按照1:1:1的比例分为四药联合(信迪利单抗+IBI305+培美曲塞+顺铂)或三药联合(信迪利单抗+培美曲塞+顺铂)或双药联合(培美曲塞+顺铂)，研究基于性别及脑转移状态进行分层。信迪利单抗剂量：200mg；IBI305: 15mg/kg，培美曲塞：500 mg/kg；顺铂：75 mg/kg，治疗上限24个月。研究允许信迪利单抗进行交叉。主要研究终点为独立评审委员会评估的PFS，次要研究终点为研究者评估的PFS，OS、ORR等研究结果。

 

研究流程

 

 

从2019年7月至2021年7月，共计936例患者接受筛查，444例患者随机化，四药、三药和两药联合分别有148例、145例和151例患者随机。数据分析时，三组分别有61%、66%和75%的患者中止治疗。数据截止时，中位随访时间9.8个月，四药联合组和双药联合组分别有50%和67%的患者出现PFS事件，两组中位PFS为6.9个月和4.3个月，HR=0.46，P＜0.0001，6个月的PFS率分别为59%和30%；12个月PFS率分别为28%和12%。不同临床病理特点的患者，包括脑转移的患者，均可以从四药治疗中有获益或获益的趋势。研究者评估的PFS分别为6.9个月和5.0个月，HR=0.53，P＜0.0001。无效性中期分析的数据显示，四药联合与三药联合相比，未跨越无效性分析边界，HR=0.726，95% CI，0.528-0.998。四药联合和双药联合的ORR分别为44%和25%，DCR分别为83%和72%，中位至响应出现时间分别为1.4个月和1.5个月。中位DOR分别为8.3个月和7.0个月，研究者评估的ORR分别为45%和24%，DCR分别为85%和75%，中位至响应出现时间均为1.5个月。

 

四药联合及双药联合的PFS

 

安全性：三组全因、任何级别的不良反应发生率分别为98%、96%和97%，其中三度及以上不良反应发生率分别为55%、39%和51%；治疗相关任何级别不良反应发生率分别为97%、95%和96%。较常见的三度及以上治疗相关不良反应包括粒细胞下降(20%、18%和18%)、白细胞下降(11%、8%和9%)以及贫血(12%、7%、10%)。治疗相关全因不良反应分别导致17%、8%和7%的患者终止治疗，治疗相关的严重不良反应发生率分别为28%、16%和25%。三组分别有35%、33%和15%的患者出现任何级别的免疫相关不良反应，其中，三度及以上不良反应发生率分别为5%、7%和5%。

 

 

在这项中期分析中，信迪利单抗联合IBI305及含铂双药化疗在EGFR突变且靶向药物耐药的非小细胞肺癌患者中具有较好的疗效及耐受性。

 

 

 

针对EGFR这条通路的靶向治疗药物革新了这部分患者的治疗选择，基于FLAURA研究为患者带来的PFS和OS的双重获益，奥希替尼这款三代靶向药物已获批在EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者中一线应用，然而耐药及疾病进展仍然不可避免。奥希替尼耐药后的相关研究仍在进行，但目前并无药物获得常规批准，因此，仍然代表了未被满足的临床需求。对于三代药物进展后的患者或一/二代靶向耐药后T790M突变阴性的患者，含铂双药化疗或联合贝伐珠单抗是标准的治疗选择，但疗效有限。此外，单药免疫治疗也很难给EGFR突变的患者带来相应的生存获益。本期的Lancet Oncology肿瘤展示了一项III期、双盲、随机对照研究的中期分析。这一研究纳入444例转移性EGFR的非鳞、非小细胞肺癌患者，所有患者均接受TKI类药物治疗后进展，患者随机分为信迪利单抗+IBI305+培美曲塞+顺铂或信迪利单抗+培美曲塞+顺铂或培美曲塞+顺铂，研究者报告了四药相较于两药所带来的PFS的获益，但是目前，三药相较于两药的数据并未公布。

 

ORIENT-31研究是第一项在EGFR耐药的患者中进行的随机对照研究，证实了抗血管生成联合免疫联合化疗可以给患者带来相应的获益。就我们所知，同类的研究如 NCT03515837及NCT02864251均正在进行中。ORIENT-31研究复现了Impower-150研究中EGFR突变患者的亚组分析结果，在这一亚组中，58例携带EGFR突变的患者，接受贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗及含铂双药治疗具有相应的生存获益。临床前的实验数据证实了VEGF和免疫检查点抑制剂在EGFR突变的肺腺癌患者中具有协同作用，而既往研究也证实，对VEGF的阻断可提高EGFR突变患者的疗效。一代EGFR-TKI联合抗血管生成治疗展现了PFS的获益，尽管OS获益并不显著。ORIENT-31研究展示了贝伐珠单抗联合信迪利单抗联合化疗较单纯化疗的PFS获益，但这一获益能否转化为OS的获益目前并不可知。

 

另一个需要回答的问题是：在这一治疗策略中，贝伐珠单抗到底发挥了怎样的作用？由于目前三药治疗相较两药治疗的数据并未公布，结合当前进行的几个临床试验进行解读，有助于全面了解该研究的意义。FLAURA-2研究评估了一线奥希替尼联合或不联合化疗在EGFR突变的非小细胞肺癌患者中的疗效。既往类似的研究已经证实了一代药物吉非替尼联合化疗的PFS的获益，且OS有提高，如果FLAURA-2研究展示了相似的获益，那就意味着化疗有可能在一线被提前使用，将最有效的方法放在一线治疗，可以提供克服耐药、降低疾病相关并发症的最佳机会。在FLAURA研究中，30%的患者并无机会接受后续的治疗，这也强调了好药先用的重要性。

 

另外一个需要考虑的问题就是要明确靶向药物耐药后的机制，尽管并非所有患者都可以发现耐药机制，但部分联合治疗策略，如MET抑制剂联合EGFR抑制剂，可用于获得性MET扩增的患者，如何将靶向治疗与化疗进行更合理的联合，是需要讨论的问题。

 

总体来说，ORIENT-31研究是第一个前瞻性临床研究，展示了化疗联合抗血管生成以及免疫治疗为靶向耐药的EGFR突变非小细胞肺癌患者带来获益。但是，在更广泛的应用这一治疗策略之前，需要见到信迪利单抗联合培美曲赛及化疗的数据，以理解不同的药物在这一策略提供的获益中的贡献。此外来自FLAURA-2的研究仍然需要等待。目前进行的几项研究将有助于优化治疗顺序，以进一步延长患者生存。

 

▌参考文献：

 

1、DOI: 10.1016/S1470-2045(22)00382-5

 

2、DOI: 10.1016/S1470-2045(22)00449-1