Ⅲ期KEYNOTE-826研究已证实，帕博利珠单抗＋化疗（紫杉醇＋顺铂/卡铂）±贝伐珠单抗用于复发或转移性宫颈癌一线治疗，相较于化疗±贝伐珠单抗可显著改善患者无进展生存期（PFS：10.4 vs 8.2个月；HR=0.65，95%CI：0.53~0.79；P＜0.001）和总生存期（OS：24.4 vs 16.5个月；HR=0.67，95%CI：0.54~0.84；P＜0.001），且全人群、PD-L1 CPS≥1、PD-L1 CPS≥10的患者均有改善^[1]。基于此，该方案已经获得FDA批准的适应症，并纳入2022年新版NCCN宫颈癌指南的一线治疗推荐^[2]。

 

2022年SGO大会报道的该研究的患者报告结局（PRO）显示^[3]，帕博利珠单抗联合组患者QLQ-C30 GHS/QoL评分恶化风险有一定程度的改善趋势（至恶化时间/TTD：HR=0.84，95%CI：0.65~1.09；P=0.1851），其中躯体功能评分（HR=1.11）没有改善。然而，帕博利珠单抗联合组患者的EQ-5D VAS评分恶化风险有显著降低（HR=0.75，95%CI：0.58~0.97；P=0.0273）。

 

 

2022年ASCO大会则报道了KEYNOTE-826研究的亚组分析^[4]。整体上，不同组织类型（鳞癌和非鳞癌）、铂类方案（卡铂和顺铂）、是否联合贝伐珠单抗、既往是否仅接受过放化疗（CRT）的患者均可从帕博利珠单抗联合治疗中获益；但鳞癌比非鳞癌（OS HR：0.61 vs 0.76）、顺铂比卡铂（OS HR：0.59 vs 0.69）、联合贝伐珠单抗比未联合贝伐珠单抗（OS HR：0.63 vs 0.74）、既往仅CRT比非仅CRT（OS HR：0.64 vs 0.71）的生存获益趋势更大。

 

 

 

除了免疫联合化疗以外，其他免疫联合疗法也在探索中。2022年ASCO大会报道了Ⅱ期innovaTV 205研究治疗复发或转移性宫颈癌的中期结果^[5]，本次会议上首次披露了二线/三线 TV＋帕博利珠单抗以及一线 TV＋卡铂的结果。新型抗体偶联药物（ADC）Tisotumab vedotin（TV）联合帕博利珠单抗或卡铂治疗r/mCC的剂量拓展队列中显示了强大且持久的抗肿瘤活性和可耐受的安全性，其中一线 TV ＋帕博利珠单抗组客观缓解率（ORR）为40.6%（13/32，5例CR，8例PR），疾病控制率（DCR）为84.4%；中位PFS为5.3个月，中位持续缓解时间（DOR）和OS均未达到；≥3级的治疗期间不良事件（TEAE）发生率为67%，最常见的是贫血（12%）、乏力（9%）、低钾血症（9%）。

 

 

湖南省肿瘤医院王静教授团队在2022年ASCO大会汇报的一项Ⅱ期研究^[6]，将PD-1/CTLA-4双特异性抗体卡度尼利单抗（Cadonilimab，AK104）联合标准治疗用于持续性、复发性或转移性宫颈癌的一线治疗。该研究包括A-15（卡度尼利单抗 15mg/kg iv q3w+紫杉醇+卡铂/顺铂 iv q3w）、A-10（卡度尼利单抗 10mg/kg iv q3w+紫杉醇+卡铂/顺铂 iv q3w）、B-10（卡度尼利单抗 10mg/kg iv q3w+紫杉醇+卡铂/顺铂 iv q3w+贝伐珠单抗15mg/kg iv q3w）3个队列。A-15、A-10、B-10队列的ORR分别为66.7%、68.8%、92.3%；DCR分别为100%、93.8%、100%；PFS、OS数据尚未成熟。安全性方面，A-15、A-10、B-10队列≥3级TRAE的发生率分别为60.0%、43.8%、78.8%；免疫治疗相关不良反应（irAE）的发生率分别为66.7%、50.0%、50.0%；≥3级的irAE发生率分别为26.7%、6.3%和14.3%。

 

 

 

综合KEYNOTE-826研究的历次报道来看，无论是全人群还是PD-L1 CPS≥1以及不同亚组患者，均可从帕博利珠单抗＋化疗±贝伐珠单抗一线治疗中改善生存和提高生活质量；此外，抗PD-1免疫联合ADC以及PD-1/CTLA-4双免联合标准疗法的一线治疗也展现了良好的抗肿瘤活性。这些研究为宫颈癌免疫治疗前移至一线增加了新的获益证据。

 

 

在二线治疗领域，最令国人振奋的当属原研PD-1抑制剂斯鲁利单抗。去年CSCO大会报道的Ⅱ期研究已证实，斯鲁利单抗在经治的MSI-H/dMMR晚期实体瘤患者中展现良好的抗肿瘤活性^[7]，2022年3月中国NMPA已批准其相关适应症。由中国医学科学院肿瘤医院吴令英教授牵头的HLX10-011-CC201研究^[8]，则进一步探讨了斯鲁利单抗联合化疗在宫颈癌二线治疗中的疗效和安全性，该研究入选了2022年SGO大会口头报告。

 

这项国内多中心、单臂Ⅱ期研究，入组了21例一线化疗进展或对一线治疗不耐受且PD-L1阳性（CPS≥1）的晚期宫颈癌患者，给予斯鲁利单抗＋白蛋白紫杉醇联合治疗。中位随访时间为14.6个月的数据显示，ORR达到了57.1%（12/21，其中3例CR，9例PR）；DCR为76.2%；中位DOR尚未达到，中位PFS和OS分别为5.7个月和15.5个月。安全性方面表现良好，≥3级TEAE以中性粒细胞计数减少（33.3%）、白细胞计数减少（28.6%）、贫血（23.8%）等血液学毒性为主，没有发生未发生4-5级irAE（免疫相关不良事件），3级irAE发生率为 9.5%，也没有发生TEAE导致的停药。

 

 

 

HLX10-011-CC201是第一个基于中国人群、中国方案探讨免疫联合化疗用于宫颈癌二线治疗的研究，证实了斯鲁利单抗＋白蛋白紫杉的疗效和安全性良好。从既往研究来看，帕博利珠单抗用于PD-L1阳性晚期宫颈癌的ORR率仅为14.3%，中位PFS和OS仅为2.1个月和11个月^[9]；而白蛋白紫杉醇二线治疗的ORR仅为28.6%，中位PFS和OS仅为5.0个月和9.4个月^[10]，斯鲁利单抗＋白蛋白紫杉醇的ORR疗效翻了2-3倍，总生存也达到1年多，显示该免疫联合疗法的优势非常突出。

 

同样，除了免疫联合化疗以外，宫颈癌后线治疗中也不乏免疫联合靶向治疗的探索。2022年SGO大会报告的Ⅱ期LIO-1研究^[11]，将纳武利尤单抗联合靶向VEGFR1-3，PDGFRα/β和FGFR1-3等多靶点的酪氨酸酶抑制剂（TKI）德立替尼（Lucitanib）用于既往接受过以铂类为基础治疗的晚期宫颈癌患者，ORR为31.8%（7/22，2例CR，5例PR）；≥3级的TEAE发生率为77.3%，以高血压（22.7%）、贫血（9.1%）最常见。

 

 

 

HLX10-011-CC201研究证实，斯鲁利单抗＋白蛋白紫杉醇用于晚期宫颈癌二线治疗的疗效突出、安全性良好，优于单药免疫或化疗，可为中国乃至全球提供二线治疗的优选方案；此外，纳武利尤单抗＋德立替尼的免疫联合靶向治疗也显示了良好的抗肿瘤活性。这些免疫联合方案正在蓄势待发，未来或可进一步向一线治疗领域拓展。

 

 

放化疗（CRT）是淋巴结阳性宫颈癌患者的标准疗法，在此基础联合免疫治疗或可进一步改善患者预后，但有关免疫治疗和放疗的最佳顺序尚不清楚。2022年SGO大会报道的一项Ⅰ期NRG-GY017研究^[12]，入组了40例IB-IVA期伴主动脉旁淋巴结转移或IIB-IVA期盆腔淋巴结阳性伴或不伴主动脉旁淋巴结转移的宫颈癌患者，随机分为两组：A组患者在CRT前和CRT期间接受阿替利珠单抗治疗；B组患者则CRT期间接受阿替利珠单抗。

 

研究结果显示，从基线到治疗第21天，外周血T细胞受体（TCR）和肿瘤相关T细胞的克隆扩增均有显著增加（A组：P=0.0001；B组：P=0.001），两组间无显著差异。治疗前TCR多样性的患者更易达到pCR（P=0.049），两组患者的1年DFS率为72%。安全性方面，A组的16名患者均未出现剂量限制毒性（DLTs），B组14名患者中有3例（8%）发生DLTs。DLTs表现为免疫相关性结肠炎、非免疫相关性结肠炎、血小板减少症伴顺铂治疗延迟超过2周。A组和B组分别有3例和10例患者报告了≥3级治疗相关不良事件，其中只有1例与免疫治疗相关。该研究结果表明，阿替利珠单抗提前和同时联合CRT是安全的，且显示出良好的免疫活性。

 

 

CTLA-4、PD-1、PD-L1是当前临床常见的免疫检查点抑制剂作用靶点。近年来，越来越多的研究正在探索新型的免疫检查点抑制剂，包括CTLA-4/PD-1双特异性抗体，以及TIGIT、LAG-3、Tim-3新型免疫靶点。

 

2022年SGO大会的口头报告中，复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授汇报了PD-1/CTLA-4双特异性抗体卡度尼利单抗（Cadonilimab）的201研究^[13]。这项国内多中心、开放标签的单臂Ⅱ期试验，入组110例既往接受≤2线双药化疗±贝伐珠单抗治疗的复发/转移性宫颈癌患者。结果显示，卡度尼利单抗治疗的ORR为33.0%（33/100，12例CR，21例PR），中位PFS和OS分别为3.75个月和17.51个月；PD-L1阳性（CPS≥1）患者的ORR为43.8%，中位PFS和OS分别为6.34个月和未达到。安全性方面，≥3级TRAEs发生率为27.0%，以贫血（5.4%）、食欲下降（2.7%）等较为常见。

 

 

吴令英教授则在2022年SGO大会上汇报了一项正在进行中的Ⅱ期AdvanTIG-202研究^[14]。该研究采用的则是TIGIT单抗欧司珀利单抗（Ociperlimab），TIGIT同样是免疫细胞上表达的一种抑制性受体。这项国际多中心研究拟入组167例一线化疗后进展的晚期宫颈癌患者，队列1给予欧司珀利单抗＋替雷利珠单抗（其中一阶段患者PD-L1为回顾性检测；二阶段患者PD-L1为前瞻性检测）；队列2患者给予单药替雷利珠单抗治疗。研究的主要终点是队列1的ORR（包括PD-L1 TPS≥5%以及无论PD-L1状态）。

 

 

除此以外，新型PD-L1单抗Socazolimab、TGF-β/PD-L1双抗疗法bintrafusp alfa、PD-1和CTLA-4双抗疗法QL1706，以及信迪利单抗＋安罗替尼的早期探索阶段研究结果也相继在2022年ASCO大会上报道，这些研究大多为后线治疗，个别为一线治疗但仍处于治疗模式的摸索阶段。

 

 

 

帕博利珠单抗、斯鲁利单抗等PD-1抑制剂联合疗法正在或即将改变晚期宫颈癌一线、二线治疗的临床实践；除此以外，新型TKI、ADC类药物联合免疫治疗，以及PD-1/CTLA-4双特异性抗体、TIGIT抗体等新型免疫疗法的国内外研究也正在探索中，将为晚期宫颈癌患者带来更多治疗希望。

 

参考文献

 

[1]Colombo N， Dubot C， Lorusso D， et al. Pembrolizumab for Persistent， Recurrent， or Metastatic Cervical Cancer. N Engl J Med. 2021;385(20):1856-1867.

 

[2]NCCN Guidelines for Cervical Cancer Version 1.2022

 

[3]B.J. Monk，et al. Patient-reported outcomes from the phase 3 randomized，double-blind，KEYNOTE-826 trial of pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for the first line treatment of persistent，recurrent，or metastatic cervical cancer. SGO 2022.

 

[4]Krishnansu S. Tewari，et al.Pembrolizumab + chemotherapy in patients with persistent， recurrent， or metastatic cervical cancer: Subgroup analysis of KEYNOTE-826.ASCO 2022.

 

[5]Domenica Lorusso， et al.Tisotumab vedotin (TV) + pembrolizumab (pembro) in first-line (1L) recurrent or metastatic cervical cancer (r/mCC): Interim results of ENGOT Cx8/GOG 3024/innovaTV 205.ASCO 2022.

 

[6]Jing Wang， et al.A study of AK104 (an anti-PD1 and anti-CTLA4 bispecific antibody) combined with standard therapy for the first-line treatment of persistent， recurrent， or metastatic cervical cancer (R/M CC).ASCO 2022.

 

[7]郭晔，等.斯鲁利单抗（HLX10，创新型抗PD-1单抗）在经治疗、不可切除或转移性高度微卫星不稳定或错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）实体瘤中开展的II期临床试验.CSCO 2022.

 

[8]AN Jusheng， et al. Efficacy and safety of serplulimab (an anti-PD-1 antibody) combined with albumin-bound paclitaxel in patients with advanced cervical cancer who have progressive disease or intolerable toxicity after firstline standard chemotherapy.SGO 2022.

 

[9]Colombo N， Dubot C， Lorusso D， et al. Pembrolizumab for Persistent， Recurrent， or Metastatic Cervical Cancer. N Engl J Med. 2021;385(20):1856-1867.

 

[10] Alberts DS， Blessing JA， Landrum LM， et al. Phase II trial of nab-paclitaxel in the treatment of recurrent or persistent advanced cervix cancer: A gynecologic oncology group study. Gynecol Oncol. 2012;127(3):451-455.

 

[11]Ana Oaknin， et al. LIO-1: Initial phase 2 experience of lucitanib + nivolumab in patients with metastatic or recurrent cervical cancer(NCT04042116ENGOT-GYN3/AGO/LIO) . SGO 2022.

 

[12]Mayadev J， Zamarin D， Deng W， et al. Safety and immunogenicity of Anti PD-L1 (Atezolizumab) given as an immune primer or concurrently with extended field chemoradiotherapy for node positive locally advanced cervical cancer: an NRG Oncology trial. SGO 2022.

 

[13]Xiaohua Wu， et al.Efficacy & Safety of Cadonilimab， an Anti-PD-1/CTLA4 Bi-Specific Antibody， in Previously Treated Recurrent or Metastatic (R/M) Cervical Cancer: A Multicenter， Open-Label， Single-Arm， Phase II Trial.SGO 2022.

 

[14]Lingying Wu， et al.AdvanTIG-202: A Phase 2 study investigating anti-TIGIT monoclonal antibody ociperlimab plus anti-PD-1 monoclonal antibody tislelizumab in patients with previously treated recurrent or metastatic cervical cancer.SGO 2022.

 

 

李贵玲 教授  

 

医学博士、主任医师

 

武汉协和医院肿瘤中心 副主任

 

武汉协和医院肿瘤中心 肿瘤妇科主任

 

中国临床肿瘤学会妇瘤专委会 副主任委员

 

中国医师协会近距离放疗专委会 委员

 

湖北省抗癌协会 理事

 

湖北省抗癌协会妇瘤专委会 副主任委员

 

武汉市抗癌协会放疗专委会 常务委员

 

第四届中国青年科技工作者协会 委员

 

 

陈小祥 教授

 

江苏省肿瘤医院妇瘤外科主任、主任医师

 

中国抗癌协会妇科肿瘤专委会委员；

 

江苏省抗癌协会妇科肿瘤专委会主任委员；

 

南京大学博士、东南大学博士后；

 

南京医科大学副教授；

 

美国MD Anderson癌中心访问副教授；

 

江苏省肿瘤防治研究所博士后合作导师