编者按：2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于2022年9月9-13日在法国巴黎以线上线下相结合的形式举行。在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）领域，有几项口头报告的研究探讨了靶向、免疫、化疗或新型内分泌治疗等不同的治疗策略，包括阿比特龙＋奥拉帕利的PROpel研究生物标志物分析、二甲双胍＋恩扎卢胺的IMPROVE研究、帕博利珠单抗＋奥拉帕利的KEYLYNK-010研究、卡巴他赛2周方案的CABASTY研究以及新型内分泌治疗药物CYP11A1抑制剂ODM-208的CYPIDES研究。山东大学齐鲁医院陈守臻教授为我们总结和点评如下。

 

 

PROpel研究的初步分析（数据截至：2021年7月30日）结果显示，阿比特龙＋奥拉帕利（abi+ola）用于mCRPC一线治疗，可相较于阿比特龙＋安慰剂（abi+pbo）显著延长患者的影像学无进展生存期（rPFS）（HR 0.66，95%CI：0.54~0.81；P＜0.0001），总生存期（OS）也有倾向于abi+ola获益（HR 0.86，95%CI：0.66~1.12）。

 

今年ESMO大会报道了该研究的生存数据更新：在二次期中分析截止日期（2022年3月14日）时，rPFS获益与初步分析一致（25.0 vs 16.4个月；HR 0.67，95%CI：0.56~0.81），OS的获益趋势也比初次分析进一步增加（HR 0.83；95%CI：0.66~1.03）。

 

研究人员还进行了生物标志物分析，根据肿瘤组织和循环肿瘤DNA（ctDNA）检测结果对同源重组修复基因突变（HRRm）状态、BRCAm状态进行分层。我们可以看到：无论是非HRRm还是HRRm（rPFS HR分别为0.76和0.56），无论是非BRCAm还是BRCAm（rPFS HR分别为0.76和0.23）患者，都可以从abi+ola治疗中获益，但是HRRm和BRCAm患者的获益程度确实更大。

 

 

此次更新的数据再次表明阿比特龙＋奥拉帕利用于mCRPC一线治疗的持续获益，而且在不同HRRm和BRCAm状态患者中均有获益，但HRRm、BRCAm患者相对而言是优势获益人群，这对mCRPC一线治疗的选择有指导意义。此外，随着数据逐渐成熟，OS获益程度逐渐增加，期待未来的最终分析能够看到OS阳性结果。

 

 

恩扎卢胺（ENZ）在mCRPC中的疗效和安全性已经得到PREVAIL等研究的肯定，并成为国内外的治疗标准。二甲双胍（MF）是一种治疗糖尿病的口服药物，临床前研究显示其对肿瘤生长具有间接或直接影响，而且与恩扎卢胺具有协同作用。

 

这项2期开放标签的SAKK 08/14-IMPROVE研究，入组患者是ADT治疗进展的mCRPC，而且既往没有接受过糖尿病相关治疗。患者随机（1:1）接受二甲双胍＋恩扎卢胺或者单独恩扎卢胺治疗。研究的主要终点是15个月疾病控制率（DCR），次要终点包括OS、无事件生存（EFS）、PSA进展时间（TTPSAP）、不良事件和生活质量。

 

研究共入组了169例患者，中位随访44个月。遗憾的是该研究并未达到主要终点，ENZ+MF组和ENZ组的15个月DCR分别为52.4%和56.1%，没有显著统计学差异（P=0.644）；但是联合组的EFS（19.3 vs 15.1个月；HR 0.87，95%CI：0.60~1.26；P=0.471）、TTPSAP（15.8 vs 11.0个月；HR 0.71，95%CI：0.49~1.04；P=0.074）有改善趋势；中位的疼痛进展时间分别为41.7个月和20.3个月；中位OS分别为38.7个月和40.9个月（HR 1.13，95%CI：0.74~1.71；P=0.575）。

 

尽管这是一个阴性结果的研究，但它是首个探讨恩扎卢胺联合二甲双胍用于治疗mCRPC的临床随机对照研究，在延长EFS、TTPSAP、疼痛进展时间方面有一定的获益趋势。希望未来能有更大样本的研究来证实该联合方案的治疗获益。

 

 

目前，恩扎卢胺、阿比特龙等新型内分泌药物（NHA）已经被广泛用于mCRPC患者的一线治疗，对于经过NHA治疗的患者，后线选择包括化疗、PARPi、抗PD-1/L1、同位素疗法等，但尚无标准的治疗方案，这部分患者的治疗需求尚未得到满足。mCPRC的排兵布阵仍需要更多研究证据的指导。

 

这项3期KEYLYNK-010研究，采用的是帕博利珠单抗联合奥拉帕利（P＋O）用于经过多重治疗（包括阿比特龙或恩扎卢胺、多西他赛）的mCRPC患者，而对照组是换用另一种NHA（恩扎卢胺或阿比特龙）。该研究设置了rPFS和OS双主要终点，次要终点包括ORR，以及安全性/不良事件等。

 

2019年5月30日至2021年7月16日期间共入组793例患者（P＋O组529例；NHA组264例），截至2022年1月18日二次中期分析（IA2）时，中位随访11.9个月，该研究为阴性结果而提前终止。P＋O组和NHA组的rPFS分别为4.4个月和4.2个月（HR 1.02，95%CI：0.82~1.25；P=0.55），OS分别为15.8个月和14.6个月（HR 0.94，95%CI：0.77~1.14；P=0.26），均无显著差异。但P＋O组的ORR显著高于NHA组（17%vs 6%；P=0.002）；而且HRRm患者的rPFS有获益（HR 0.53；95%CI：0.33~0.86），非HRRm患者的rPFS（HR 1.19；95%CI：0.90~1.58）、HRRm患者的OS（HR 0.91；95%CI：0.53–1.56）、非HRRm患者的OS（HR 1.03；95%CI：0.77~1.38）均无获益。此外，P+O组的毒副作用高于NHA组，≥3级TRAE发生率分别为35%和9%；≥3级irAE发生率分别为5%和1%。

 

这项研究给了我们非常高的期待，但整体上是阴性结果，总体人群没能达到rPFS和OS的获益，ORR虽然有成倍提高，但仍较低；此外，该研究中免疫联合PARPi的毒副作用，尤其是≥3级的TRAE和irAE均比新型内分泌治疗高。然而，该研究中HRRm人群中的rPFS获益仍然让我们看到了免疫联合PARPi的一线曙光。这项研究还可以看到，换用NHA的跨线治疗也是可行的；那么免疫联合PARPi与其他后线治疗方案的对比，或者其他联合治疗方案仍有待探索，期待未来能更多此类临床研究的开展。

 

 

卡巴他赛是mCRPC患者多西他赛耐药后的重要选择，CARD研究已证实对于此类老年患者，卡巴他赛（25 mg/m2，q3w）可相较于阿比特龙/恩杂卢胺带来更好的rPFS（8.2 vs 4.5个月；HR 0.58）和OS（13.9 vs 9.4个；HR 0.66），但卡巴他赛的≥3级TEAE发生率更高（58%vs 49%）。

 

这项3期CABASTY研究旨在探讨更适合老年人、毒性更小的卡巴他赛方案。研究共入组196例老年患者（中位年龄74岁，≥70岁占79.6%；G8＜14占19.9%，86.7%接受过ART治疗），随机分为两组：卡巴他赛3周方案（25 mg/m2，q3w）和2周方案（16 mg/m2，q2w）；后者具有“密集性、低剂量”化疗特点；两组均联合激素和集落刺激因子（G-CSP）治疗。

 

研究结果显示，两种方案的剂量强度相似（92.3%vs 91.6%），但3周方案的不良事件发生率比2周方案更高，≥3级不良事件发生率分别为72.9%和58.2%，其中3周方案的中性粒细胞减少和/或中性粒细胞减少发生率为62.9%，而2周方案仅为5.1%（OR 0.03，95%CI 29.5~48.9，P＜0.001）；3周方案组有1例患者死于中性粒细胞减少的相关并发症。此外，在OS、rPFS、PSA缓解率（PSA缓解≥50%）、ORR以及1年骨相关事件（SRE）等方面，2周方案和3周方案均无显著差异。

 

 

该研究结果显示，相较于卡巴他赛3周标准方案而言，短间隔、低剂量的2周方案具有更低的不良事件发生率，但二者治疗的临床结局、疾病控制等方面均相似，表明该2周方案可能更适合老年mCRPC患者。

 

 

ODM-208是一种同类首创的、口服、非甾体和选择性CYP11A1抑制剂。CYP11A是甾体生物合成的限速酶。ODM-208可通过抑制CYP11A而激活雄激素受体（AR）信号通路的所有类固醇激素和前体的产生。此外，与AR配体结合结构域（LBD）激活相关的体细胞点突变，是mCRPC内分泌治疗耐药的重要机制之一。

 

这项2期研究中，先通过细胞游离DNA（cfDNA）检测，在390例患者中筛选出81例（20.8%）具有AR LBD突变的患者，其中45例患者纳入ODM-208治疗。这些患者中，51%既往接受过阿比特龙或恩扎卢胺治疗，65%接受过多西他赛或卡巴他赛治疗，是相对接受过比较多重治疗的患者。

 

研究结果显示，ODM-208治疗的PSA缓解率（PSA降低超过50%）达到50%以上。在17例可评估患者中，有4例达到PR。此外，ODM-208的耐受性良好，肾上腺功能不全住院率远低于ODM-208较高剂量的1期试验数据（2.3%vs 33%）。

 

从这项初步研究结果来看，ODM-208作为一种新型的内分泌治疗药物，能够达到很好的类固醇激素阻断作用，尤其是针对AR配体结合结构域突变的患者，展现了良好的抗肿瘤活性和治疗耐受性，期待未来进一步的大样本临床研究。

 

 

陈守臻

 

医学博士，博士后；山东大学齐鲁医院泌尿外科主治医师，泌尿肿瘤MDT诊疗团队秘书。

 

学术擅长：从事泌尿系肿瘤（主要为下尿路肿瘤：前列腺癌、膀胱癌）的基础与临床研究工作。主持国家自然科学基金项目1项、中国博士后科学基金1项、省重点研发计划1项；参与多项国家级、省级科研项目。以第一或通讯作者在Cancer Research、PCPD等杂志发表SCI文章10余篇，累计IF＞50分。申请国家发明专利3项。

 

参赛获奖：第二届中华医学会泌尿外科分会前列腺癌“PC Fans Academy最强大脑”全国总决赛冠军及“最佳人气选手”；第四届“前列腺癌最强MDT病例挑战赛”全国总决赛冠军；2021CACA-GU MDT卓越医师；2021CSCO前列腺癌诊疗指南金牌讲者。

 

学术任职： CSCO前列腺癌诊疗指南执笔专家组成员、中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤分会青年委员、JCO中文版泌尿生殖系统肿瘤青年编委、中华医学会泌尿外科分会青年委员会肿瘤学组委员、中国医师协会中西医结合泌尿外科专业委员会青年委员、山东省老年医学会泌尿外科分会委员、山东省临床肿瘤学会前列腺癌专委会委员。