2022年ESMO大会报道，纳武利尤单抗（Nivolumab）联合或不联合Relatlimab（LAG-3抑制剂）新辅助治疗不影响可切除非小细胞肺癌（NSCLC）患者的手术可行性，达到了NEOpredict-Lung II期临床研究（NCT04205552）的主要终点（#LBA37）。

 

本研究纳入IB期、II期或IIIA期（UICC第8版分期）的非小细胞肺癌患者，并由多学科肺癌委员会确定肿瘤可切除，且器官功能均能耐受手术。60例患者按1：1随机分组，分别于手术切除前第1天和第15天接受240 mg纳武利尤单抗联合或不联合80 mg Relatlimab治疗，然后患者接受手术，术后进行标准辅助治疗。

 

研究设计

 

单药治疗组和联合治疗组之间的患者特征均衡，其中腺癌（13例vs 15例）和鳞状细胞癌（10例vs 9例）最常见，PD-L1肿瘤比例评分为1%~49%的患者占比最大（14例vs 15例），IIB期患者最多（11例vs 16例）。手术可行定义为首次给与研究用药后43天内进行手术。

 

基线特征

 

纳武利尤单抗单药组及纳武利尤单抗联合Relatlimab组的所有患者均在首次用药后43天内实施手术，新辅助治疗没有导致手术延迟。在经过5.68个月的中位随访后，次要终点数据也显示单药组和联合治疗组都获得较好的疗效结果，包括客观缓解率（分别为10%vs 27%）、完全或主要病理缓解率（27%vs 30%）、12个月无病生存率（92%vs 91%）、12个月总生存率（92%vs 100%）和R0切除率（100%vs 97%）。

 

主要和次要终点数据

 

本研究没有观察到新的安全事件。总的来说，最常见的全级别治疗相关不良反应是甲状腺功能亢进，单药组17%的患者发生甲状腺功能亢进，联合治疗组为13%。

 

治疗相关不良事件

 

在PD-L1＜1%、PD-L1 1%~49%和PD-L1≥50%的患者中，组织病理学缓解率相似。值得注意的是，在切除肿瘤中存活肿瘤细胞≤50%的患者，其外周血效应T细胞增加。生物标志物的其他研究正在进行中。

 

存活肿瘤细胞≤50%的患者中，外周血的效应T细胞增加

 

 

2011年和2014年，随着免疫检查点CTLA-4和PD-1的抑制剂被批准上市，肿瘤学领域发生了翻天覆地的变化。在一系列实体恶性肿瘤中报道了令人印象深刻的结果后，免疫检查点抑制剂（ICI）成为多种肿瘤的标准治疗方法，最近人们对识别新的检查点通路产生了巨大的兴趣。今年，该领域取得了一项重要突破，监管机构批准了一种针对第三个靶标——淋巴细胞激活基因3（LAG-3）的检查点抑制剂。LAG-3是一种在T细胞上表达的细胞表面分子，负向调控T细胞增殖和功能。Relatlimab是LAG-3抑制剂，最近获得了美国食品和药品管理局（FDA）的批准，与纳武利尤单抗联合用于不可切除或转移性黑色素瘤一线治疗。这项批准是基于III期RELATIVITY-407试验结果（New Engl J Med.2022;366:24-34），由于该研究取得了令人印象深刻的成果，研究人员对探索LAG-3/PD-1双重抑制在其他类型肿瘤中的潜力产生了极大的兴趣。

 

虽然免疫疗法在非小细胞肺癌中的应用已经取得了成功，但仍有许多患者不能从这种治疗中获益。研究人员探索了联合LAG-3抗体能否为符合免疫治疗条件的肺癌患者提供更多的获益。在2022年ESMO大会上展示的NEOpredict-Lung II期试验（#LBA37）中，我们观察到一些LAG-3/PD-1双重抑制对非小细胞肺癌有效的早期迹象，该方案用于术前治疗未影响手术可行性，进一步的疗效数据有待更长时间的随访。未来需要鉴别最有可能从LAG-3/PD-1双重抑制中获益的患者群体，开展生物标志物的研究。

 

何时启动LAG-3/PD-1联合方案治疗也是一个重要问题。免疫检查点抑制剂最初应用于转移性患者中，现在已经前移到早期患者的围手术期阶段。LAG-3/PD-1联合抑制方案也在新辅助和辅助治疗阶段进行了评估，包括新辅助NEOpredict-Lung试验探索了在肿瘤完整的微环境中，该方案能否带来更好的免疫反应；此外，对于新型药物和已确认临床安全性药物的组合方案，术前用药可为早期疗效评估以及相关生物标志物研究提供一个窗口。

 

专家简介

常建华教授

内科主任，医学博士，主任医师

中国医学科学院肿瘤医院深圳医院

国家抗肿瘤药物临床应用监测专委会肺癌组专家

中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌专委会常务委员

中国临床肿瘤学会(CSCO)血管靶向治疗专委会常务委员

中国临床肿瘤学会(CSCO)临床研究专委会常务委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会委员

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专委会常务委员

中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专委会副主任委员

中国医药教育协会肿瘤化学治疗专委会副主任委员

深圳市医师协会肿瘤免疫治疗专委会后任主委

深圳市医师协会胸部肿瘤医师分会副主任委员

 

参考文献

1.Schuler M，et al.A randomized，multicentric phase II study of preoperative nivolumab plus relatlimab or nivolumab in patients with resectable non-small-cell lung cancer(NEOpredict-Lung).ESMO Congress 2022，LBA37