编者按：近年来，我国抗肿瘤药物的临床研究蓬勃发展，使我们告别了“我不是药神”的时代。在此背后，离不开国家的大力支持、民族药企的锐意创新，也离不开肿瘤学医生对临床研究的坚持学习，开展的临床研究日臻成熟。本期“瞭望沙发客”中，在大连医科大学附属第二医院王嘉教授主持下，江苏省人民医院殷咏梅教授和李薇教授、中山大学孙逸仙纪念医院刘强教授和杨雅平教授，将围绕中国抗肿瘤药物临床研究发展、如何完成更多高质量的临床研究等话题各抒己见。

 

王嘉教授：随着国家对临床科研支持力度的加大，我国抗肿瘤药物研究之路逐渐从“仿制”向“仿研结合”升级，涌现了大量的临床科研人才、重磅研究成果，不断影响乳腺癌诊治格局的变化。我们已经告别“小作坊”、“闭门造车”，逐渐走向国际舞台、深度参与甚至领导国际多中心研究。殷咏梅教授、刘强教授作为领导多项临床研究的主要研究者（PI），见证了我国的抗肿瘤药物临床研究飞速发展。首先，请殷教授结合本中心的情况，谈谈您对中国乳腺癌临床研究发展的感想和体会。

 

殷咏梅教授：曾引起一时轰动的电影《我不是药神》，饱含了多少唏嘘和遗憾，不少肿瘤患者不得不铤而走险去海外购买仿制药，因为在那个年代，我们缺少自主研发药物，进口药物审批周期长（比如曲妥珠单抗在国外上市后近十年才进入中国市场）、价格昂贵。最近这几年我们能够明显感受到巨变，一方面是国家监管部门加快新药的审批速度，而且及时降价、纳入医保目录，另一方面中国原研药物的开发迎来了蓬勃发展的时代。

 

早些年，我开展的临床研究主要是一些化疗药、单克隆抗体的仿制药，后来有了中国原研的小分子TKI（例如吡咯替尼），近期我们还参与了首款国产原研Trop-2 ADC药物SKB264的临床研究，以及选择性雌激素受体降解剂（SERD）等多个“First in class”抗肿瘤药物的I期研究。从参与的各期临床研究、各种新型药物来看，我国抗肿瘤药物的自主研发能力和水平得到了显著提升。

 

王嘉教授：今天的中国肿瘤患者确实遇上历史以来最好的时期，抗肿瘤药物选择越来越丰富，可及性和可负担性也得到了显著改善。刘强教授来自东南沿海发达地区，对这种变化的体会应该更深，请您分享一下这方面的感受。另外，您认为临床医生或者研究PI、合同研究组织（CRO）、药企三方在抗肿瘤药物临床研究中应该如何密切协作、各司其职，共同推动高质量的临床研究产生？

 

刘强教授：就像殷教授所说的，一二十年前中国抗肿瘤药物的三个关键词是“匮乏”、“昂贵”、“滞后”。但最近几年有了显著的改观，国外有的我们也有，而且我们的药物更便宜。例如，在欧美发达国家，如果没有医保支付，每个月的PD-1单抗治疗需支付1万多美元，而国内的同类药物才几千元人民币，医保报销后患者支付更少。这样的改善得益于我们国家抗肿瘤药物研发的快速发展。

 

近年来，我们中心的临床研究“数量”明显增加，并开始转向追求“质量”的层次发展，希望能够做出又多又好的临床研究。这个过程离不开发起方、临床医生、CRO组织的协同合作。我们中心现在有大几十项乳腺癌里临床或转化研究，我们尽量进行研究筛选，并且避免竞争性入组（除非确实对病人有益）。近期医院也给到了一点办公用房，我们也组建了各个研究项目跟进的团队。在配置了“软”、“硬”件资源的情况下，保证每一项临床研究能够按计划执行。需要强调的是，临床研究过程中需要严格遵循研究设计，不能一味地为了得到阳性结果而擅改研究方案。希望通过各方的高效协作，能够取得更多高质量、具有突破性意义的临床研究成果，为肿瘤患者带来更大获益的治疗方案。

 

 

王嘉教授：回国十年来，我感触最深的是，以前有不少患者认为宁可多花钱也要用进口药；现在国产药的选择也非常多，就像手机、电脑等电子产品，我们有了华为等性价比很高、口碑非常好的品牌，国产抗肿瘤药物中也涌现了一大批靶向、免疫治疗的优质国货。这离不开民族制药企业的崛起，也需要我们把好每一关，完成高质量的临床研究，而科学的研究设计是成功的重要前提。我们看到I期或II期试验的入组标准比较宽泛、复杂，比如DB-01研究的中位治疗线数达到6线。对于这些早期探索阶段的I期或II期试验应该如何把握入排标准？

 

杨雅平教授：I期研究主要是通过剂量爬坡（如“3+3”、“加速滴定/ATD”等）分析药物的安全性和耐受性（如“剂量限制毒性/DLT”、“最大耐受剂量/MTD”等），以确定II期推荐剂量（RP2D）；然后再通过Ib期扩展队列或者II期试验进一步分析目标人群的初步疗效和安全性；最后才能进行大样本、更严格的III期确证试验。I期试验入组人群更宽泛，但主要针对更后线的、缺乏标准治疗且身体条件允许的患者，这样才能符合伦理；Ib期或II期试验的入组人群会逐渐有针对性、样本量有所扩大，这也是为接下来的III期试验做准备。

殷咏梅教授：现在很多创新药物在Ib或II期阶段入组可能也会更宽泛，或者设置更多队列。例如，我们正在研究的HER2 ADC药物SHR-A1811，在Ib期设计时会考虑一些联合方案（如联合帕妥珠单抗、白蛋白紫杉醇等）。这种多个平行设计的扩展队列，可以节省人力物力，是一种非常聪明的方法。当然，像DB-01研究入组人群更宽泛，一是目前抗HER2治疗的选择非常多，二是如果在非常后线的情况下也能获得良好的疗效，再去向前线拓展也会更有信心。所以说临床研究设计的确需要很多智慧。

 

王嘉教授：III期试验的成功一定程度上取决于I/II期试验的“摸底”，包括选取的人群是否精准。当然，即使I/II期试验成功，III期试验也未必有阳性结果。在III期试验设计中，对照组的选择非常重要。选择更弱一点的传统方案作为对照，更容易获得阳性结果，但可能过几年又担心会被替代；选择更强一点的新方案则相反。关于III期试验对照组的设计，各位有什么样的看法？

 

李薇教授：首先要强调的是，对照组方案的选择需要符合伦理要求，往往来自当前临床指南及共识推荐的治疗，这样才能保证对照组患者的利益不受损。随着抗肿瘤药物的不断丰富，标准治疗方案可能不止一个，必然有强弱之分。临床研究以获得试验的阳性结果为主要目标，而选择相对弱一点的标准治疗作为对照，可能会更容易获得阳性结果。当然，如果前期试验使其有足够信心则会选择更强一点的方案作为对照，比如DB-03研究中，在抗HER2二线治疗直接挑战T-DM1。但是，从医生和患者的角度来看，可能会有更高的期许，更希望能够树立一个新的行业标杆，为患者带来更好的治疗方案。

 

刘强教授：正如李薇教授所说的，对照组设置必须不损害患者的任何利益，选择当前的标准治疗方案。然而，随着标准治疗方案的更新，后来药物的获批“门槛”可能也会越来越高。例如，基于monarchE研究，CDK4/6i阿贝西利已经获批早期辅助治疗的适应证；在此之前已经启动的NATALEE研究可能无需调整，但以后开展的CDK4/6i辅助治疗试验，可能会要求对照组也使用CDK4/6i。门槛一旦提高了以后，新药要想再做“me too”就很难了，而不得不以“me better”的标准进行临床试验。当然，如果某个新标准治疗只获批而没有进入医保，监管部门可能也会同意其他新标准治疗以旧标准为对照，这样能够形成良性竞争，让患者有更多选择。

 

王嘉教授：临床试验的终点设置也是另一个热点问题。目前，多数III期试验是以无进展生存期（PFS）作为主要终点，也有一些研究设置了PFS和总生存期（OS）的双重主要终点，比如KEYNOTE-522等研究。假如仅获得PFS阳性结果而没有OS阳性结果，临床实践中有应该如何正确解读？

 

杨雅平教授：过去以化疗为基础的方案可能只能改善PFS，很难改善OS。近年来，免疫治疗除了能够改善PFS以外，也有生存改善的远期效应，不少研究采用了PFS和OS双终点设置。但是如何进行多终点的α分配？是采用序贯检验还是平行检验？这些都是研究设计时需要考虑的问题。例如，IMpassion130研究的统计学设计中，PFS是在ITT和PD-L1+人群中平行检验；而OS是先在ITT人群检验，达到阳性后再检验PD-L1+人群，结果显示ITT人群并没有达到OS阳性结果，后面PD-L1+人群则无法计算P值。KEYNOTE-355研究则是先在PD-L1 CPS较高（≥10和≥1）的人群中检验PFS和OS，然后再去看ITT人群，该研究在CPS≥10达到了OS主要终点。

 

李薇教授：在主要终点的设置中，也需要考虑不同的乳腺癌分子分型。对于生存期较短的TNBC，可能更容易得到PFS和OS的结果；但对于生存期较长的比如HR+和HER2+乳腺癌患者，后续涉及的治疗会更多更复杂，对OS的影响会更大，获得OS阳性结果更加困难。例如，今年ASCO报道的PALOMA-2最终分析，尽管PFS很出色，但并没有得到OS阳性结果。因此，乳腺癌分子分型及预后也是临床试验主要终点设置需要考虑的问题。

刘强教授：生存期越长，后续治疗的影响会越大，对于这类患者可能需要更强调PFS。以PFS为终点，不仅是为了能够加快新药的审批速度，也意味着患者有更长的疾病控制时间、更好的生活质量。每当肿瘤对药物产生耐药性，其恶性程度也会相应增加，后续治疗的难度可能也会更大。所以像早些时候采取单独化疗发生进展，后续的化疗敏感性会越来越低，很难获得OS的延长；抗血管生成药贝伐珠单抗治疗乳腺癌也没有获得OS阳性结果。在如今CDK4/6i联合内分泌、曲帕双靶的强效一线治疗下，HR+或HER2+的晚期乳腺癌中位生存已经接近甚至超过5年，要想锦上添花获得OS阳性结果是很难的，所以对这类患者的临床试验还是以PFS单终点设置居多。因此，研究终点的设置需要结合入组人群、肿瘤分型、药物特征等来考虑。

 

 

王嘉教授：刚才大家已经从研究者的角度分享了对抗肿瘤药物临床试验设计的看法，刘教授、殷教授作为PI参与不少企业申办方发起的临床试验。那么，对于一些研究者发起的临床试验（IIT），两位又有什么样的看法？

 

殷咏梅教授：我们中心开展的IIT项目并不多，但也深感开展IIT的不易。首先，在研究设计方面，IIT应该别出心裁、更加新颖，寻找到标准治疗适应证以外的创新点，是以满足临床需求、解决临床问题为导向的。第二，IIT的执行管理也是很大的挑战，如果有专门的CRC（临床研究协调员）团队来执行、跟进，会更加顺畅。第三，IIT还要克服经费的问题，因为进入临床试验的药物是无法享受医保政策的，这就需要我们有相应的科研基金支持或者药企的赠药支持，否则几乎是寸步难行。刘强教授团队开展了不少IIT研究，有不少经验值得我们借鉴学习。

 

刘强教授：殷教授提到的IIT痛点，我们都一一经历过。早在2017年，我的博士生在前期动物模型中发现抗血管生成和免疫治疗有良好的协同作用，当时Science Translational Medicine背靠背发表了两项研究也获得一致结果，其后我们在Clinical Cancer Research杂志上发表自己的研究成果，并与宋尔卫院士一起发起了阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗TNBC的II期试验。其实在过伦理委员会的时候就有专家提出，用当时还没有获批适应证的药物（卡瑞利珠单抗）是否不妥。我们强调晚期TNBC患者预后极差，后线治疗十分有限。这些研究于2018年开始入组，多数是经过二、三线治疗的患者，该联合方案可获得43%的ORR，有不少肝转移、肺转移的患者达到了完全缓解。其中一例患者已经PFS达到50多个月，前不久还刚刚旅游回来，生活质量很好。

 

我们正在开展的ctDNA转化研究也是充满艰辛，好在医院有专门的临床研究基金支持，解决了我们的燃眉之急。尽管IIT很难，但也是痛并快乐着，因为只有医生才能真正了解临床痛点在哪里，临床医生发起的研究是以患者为中心的，没有那么多的商业考量。

 

杨雅平教授：我们中心目前开展的IIT研究有42项，其中在研的24项，已经完成入组的有18项，有一些IIT已经在国际知名期刊发表研究成果，包括刘教授提到的抗血管联合PD-1治疗TNBC。我们能够开展这么多的IIT研究，离不开科室领导，中山大学和孙逸仙纪念医院的支持，目前我们拿到了“中山大学临床研究5010项目”7项，逸仙临床研究项目15项。除了药物临床试验以外，我们也开展了不少转化研究的探索，以及一些手术和良性乳腺疾病（如非哺乳期乳腺炎）的临床研究。

 

王嘉教授：临床研究的开展需要我们研究者耐得住寂寞的坚持、敢于打破常规的创新。除了前面我们讨论的各期临床试验，企业或研究者发起的试验，以及转化研究以外，在分子分型时代下，临床研究的模式也在发展丰富。例如，大家比较熟悉的I-SPY2、WSG-ADAPT等适应性平台试验。国内有没有可能开展更多这种新概念的临床研究？

 

殷咏梅教授：I-SPY2这类研究有比较新颖、聪明的设计，能够在众多新型药物发现有潜力的方案。如前所述，刘强教授在ctDNA等转化研究方面已经有很多探索；另外，国内邵志敏教授团队在TNBC的基础、转化和临床试验方面也取得了许多研究成果，值得我们借鉴学习，包括提出了TNBC的“复旦分型”，在此基础上有根据不同分型乳腺癌选择相应的治疗手段，开展FUTURE伞形研究。去年ASCO大会报道FUTURE-C-PLUS研究也得到了非常漂亮的数据。我相信未来我们会在这条道路上越走越宽，涌现出更多设计新颖的转化和临床研究。

 

刘强教授：近年来，CTC和ctDNA等液体活检成为研究热点，尤其是通过PCR或者NGS技术捕获ctDNA，敏感性、特异性都有了很大提高。我们前期的研究发现，在接受一个疗程后，ctDNA达到阴性则可以很好地预测能够达到pCR，乃至更好的生存预后。最近，我们向2022年SABCS大会提交的一个摘要也很有意思，该研究发现non-pCR且保持ctDNA阴性的患者，其复发风险是非常低的，这将有助于我们进一步对non-pCR患者进行细分。我认为有些乳腺癌的确是具备“局部疾病”特征的，其远处复发风险相对比较低。我在临床上遇到这样一例80多岁的患者，有八个腋窝淋巴结阳性，由于担心无法耐受而仅仅接受了4个疗程的化疗，但她长期保持ctDNA阴性，目前已经无进展生存两年多了。因此，ctDNA可能是一个很好的预后和疗效预测工具，未来值得进行更多的临床研究。

 

对于像I-SPY2这类研究，目前国内可能还难以模仿开展，这种适应性、随机平台试验，目的是在大量创新药物中筛选出有潜力的方案，预测进一步开展III期试验获得成功的概率。这样的研究设计离不开一个强大的统计学团队支持。我们国内目前还没有类似的平台或者有如此强大的多学科团队。

 

殷咏梅教授：的确如此，国外开展的许多新型临床研究，往往是离不开强大的多学科团队，不仅仅有临床医生、企业申办方、CRC，还有统计学家，甚至有信息化、数字化管理的团队。未来，我们要开展更多高质量、新型临床研究，也要注重多学科团队的建设。