非小细胞肺癌（NSCLC）已经成为靶向治疗的典范。NSCLC约占所有肺癌病例的85%，其中一些肺癌是由基因突变或其他基因异常（如易位、融合或扩增）引起，其中七个基因变异已有FDA批准的靶向药物：EGFR、ALK、ROS1、BRAF V6006、RET、KRAS、MET和NTRK融合。近期又有了新的可靶向治疗的基因变异：HER2。国际知名肿瘤学家Joan H.Schiller在一篇文章中介绍了肺癌HER2靶向治疗的新进展。

 

·Joan H.Schiller·

气候与健康肿瘤学家联合会的创始成员

国际肺癌研究协会的前董事会成员

肺癌研究基金会的现任董事会成员

 

 

2022年8月，FDA加速批准曲妥珠单抗Deruxtecan（T-DXD）用于不可切除或转移性HER2阳性NSCLC的二线治疗。T-DXd是一种由人源化单克隆抗HER2抗体和拓扑异构酶I抑制剂构成的抗体偶联药物。当静脉给药时，T-DXd的抗体部分结合癌细胞表面的HER2蛋白后被吸收至细胞内部，抗体和化疗药物之间的连接体断裂。因此，这种药物将被非常特异性地递送给具有突变HER2的癌细胞。从理论上讲，T-DXd只会针对有HER2改变的细胞，因此毒性应该较小。

 

HER2突变相对罕见。大约3%的非鳞状NSCLC肿瘤携带HER2基因突变，多见于女性和从不吸烟者，通常预后不良。FDA的加速批准是基于II期Destiny-Lung 02试验的数据。该试验的中期疗效分析显示，在52例接受T-DXd（每3周5.4 mg/kg）治疗的患者中，总体缓解率为57.7%，中位缓解持续时间为8.7个月。《新英格兰医学杂志》2022年1月发表的Destiny-Lung-01临床试验数据显示，91例对标准治疗无效的转移性HER2突变型NSCLC患者接受了T-DXD（每3周6.4mg/kg）治疗，研究人员报告的客观缓解率为55%，中位缓解持续时间为9.3个月，中位无进展生存期为8.2个月，中位总生存期为17.8个月。T-DXd在晚期HER2阳性乳腺癌和胃癌中也有适应证。

 

 

FDA批准的用于检测HER2突变的辅助诊断：Life的Oncomine Dx靶向测试用于检测肺组织，GH的Guardant360 CDx用于检测血浆样本。该机构指出，如果在血浆标本中没有检测到HER2突变，则应该检测肿瘤组织。

 

 

在Destiny-Lung01中，ILD发生于26%的患者，并导致两名患者死亡。在T-DXd较高剂量水平组，通常观察到ILD发生率增加。

 

在接受5.4 mg/kg剂量治疗的491例不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者中，13%的患者发生了ILD，1.4%的患者因ILD和/或肺炎导致死亡，ILD的中位至首次发病时间为5.5个月（范围1.1-20.8个月）。

 

在Destiny-Gastric01试验中，125例局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管连接部腺癌患者接受T-DXD 6.4 mg/kg治疗，10%的患者发生ILD，ILD的中位至首次发病时间为2.8个月（范围1.2-21.0个月）。

 

 

其他不良事件（AE）为细胞毒药物的常见AE，可能与拓扑异构酶抑制剂释放入血流相关。虽然很常见（发生于97%的患者），但这些不良事件通常很轻微（1级或2级）。据报道，接受T-DXD治疗的患者中，约三分之二的患者出现恶心。其他发生率≥20%的副作用包括呕吐、食欲下降、脱发、便秘&腹泻、肌肉骨骼疼痛和呼吸道感染。≥20%的患者出现实验室异常，包括骨髓抑制、AST、ALT、碱性磷酸酶升高和低钾血症。在46%的患者中观察到≥3级药物相关不良事件，最常见的是中性粒细胞减少症和贫血，这两种不良反应在Destiny-Lung-01试验的发生率分别为19%和10%。

 

参考文献

 

Had my patient come in today，we may have had other options.MDedge，October 4，2022.