研究背景：对于Ib(直径＞4cm)-IIIa非小细胞肺癌患者，指南推荐接受4周期含铂双药辅助治疗，但患者5年绝对获益率较低，ADAURA研究发现，对于携带EGFR敏感突变的Ib-IIIa期NSCLC患者，术后给予3年奥希替尼治疗，可以给患者带来获益。在Impower-110研究中，在PD-L1≥1%的II-IIIa期人群中，给予阿替利珠单抗的术后辅助治疗可以改善患者预后。Pembrolizumab是一款针对PD-1的免疫检查点抑制剂，已经被批准用于晚期非小细胞肺癌患者，同时在不可切除的局部晚期非小细胞肺癌患者中，该药与同步放化疗联合应用展现了一定的疗效及可管理的安全性。本研究旨在探索Pembrolizumab术后辅助治疗的疗效及安全性。

 

研究方法：这是一项随机、三盲、III期临床研究，患者入组标准如下：年龄≥18周岁，组织病理学确认的Ib-IIIa期非小细胞肺癌患者且接受完全性手术切除，切缘阴性，PS评分0~1分，术后辅助化疗并不强制，但推荐Ib期患者接受化疗，强烈推荐2~3a期患者接受化疗，治疗结束后应在12周内开启辅助治疗。符合入组标准的患者接受200mg Pembrolizumab治疗，每3周一次，治疗上限为18周期。研究不允许交叉。该研究的主要研究终点为整体人群的DFS及PD-L1≥50%的患者的DFS。次要研究终点为PD-L1≥1%的DFS、整体人群的OS，PD-L1≥50%的OS及PD-L1≥1%的OS、安全性。该研究采用拆分的方法进行I类错误校正，两个研究终点获得的显著性水准分别为0.0125。本研究报道了方案预设的第2次中期分析数据。

 

研究结果：从2016年1月至2020年5月，共计1178例患者随机，免疫治疗和安慰剂治疗分别入组590例和587例患者，其中PD-L1≥50%的患者分别有168例和165例。ITT人群及PD-L≥50%的人群中位年龄均为65岁，两个分析人群中分别有32%和29%的患者为女性。数据分析时，中位随访时间为35.6个月并分别有48%和34%的患者仍然接受研究药物治疗。中位治疗周期数分别为17周期和18周期。

 

在整体人群中，免疫治疗组和安慰剂组分别有36%和44%的患者出现终点事件。中位DFS分别为53.6个月和42.0个月，HR=0.76，P=0.0014，两组分别有17%和19%的患者出现死亡事件，中位OS均未达到，HR=0.87；在PD-L1≥50%的人群中，两组分别有32%和38%的患者出现终点事件，中位DFS在两组均未达到，HR=0.82，P=0.14。

 

两个分析人群的DFS

 

在安全性分析人群中，两组分别有96%和91%的人群出现任何级别全因不良反应，其中，3度以上不良反应发生率为34%和26%，并分别导致了20%和6%的患者治疗终止，38%和25%的患者治疗中断。免疫治疗组有1%的患者因治疗相关的不良反应而导致死亡事件的出现。两组严重不良反应发生率分别为24%和15%。

 

研究结论：Pembrolizumab相较于安慰剂，显著改善了完全切除的Ib-IIIa期非小细胞肺癌患者的DFS，无论PD-L1的表达水平均可获益，可作为这部分患者的标准治疗。

 

 

研究背景：约1~2%的晚期非小细胞肺癌患者携带融RET融合，Selpercatinib是一款选择性RET抑制剂，在携带RET融合的实体瘤中展示了较好的疗效，这款药物已经于2020年5月获得美国FDA的批准治疗RET融合的晚期非小细胞肺癌患者，本研究旨在更新注册性临床研究的长期随访数据及扩大样本后的疗效及安全性数据。

 

研究设计：该研究是一项I/II期、单臂、开放标签的临床研究，纳入了39例初治及105例经治患者。研究纳入年龄≥18周岁、携带RET融合的非小细胞肺癌患者，PS评分0~2分，无症状脑转移的患者允许入组。I期剂量爬坡为20mg口服，每日一次或20~240mg，口服，每日两次，最终后续推荐给药剂量为160mg，每日两次。因不良反应出现剂量降低后，若不良反应得以控制，允许患者剂量升高。疾病进展后，若研究者认为有获益，患者可继续接受原来的药物治疗。该研究主要研究终点为ORR，次要研究终点为PFS、DOR、OS及安全性。第1年每8周进行一次疗效评估，随后每12周进行一次疗效评估。

 

研究结果：最终从2017年5月至2020年5月，共计356例RET融合的非小细胞肺癌患者入组，既往接受过治疗的患者，中位治疗线数为两线，58.3%的患者既往接受过免疫检查点抑制剂的治疗，34.4%的患者接受过多靶点RET抑制剂治疗，RET融合最常见的融合伴侣为KIF5B为以CCDC6。

 

69例初治患者中，独立评审委员会评估的ORR为84%，包括6%的患者评估为CR，中位响应持续时间为20.2个月，数据分析时，40%的患者响应仍然持续，中位至响应出现时间为1.8个月，中位PFS为22.0个月，35%的患者仍然没有出现PFS事件，1年及2年的PFS率分别为70.6%和41.6%，中位OS未达到，2年OS率69%；247例经治患者，ORR为61%，包括7%的患者评估为CR，中位DOR为28.6个月，数据分析时，49%的患者响应仍然持续，中位至响应出现时间1.9个月，中位PFS为24.7个月，1年和2年PFS率分别为70.5%和51.4%，中位OS未达到，2年OS率为69%。

 

初治及经治患者的PFS

 

106例基线有脑转移的患者，中位PFS为19.4个月，26例有可测量病灶的患者，ORR为85%，包括27%的患者颅内病灶评价为CR，178例基线无脑转移的患者，2年累计颅脑进展率仅为0.7%。

 

从安全性看，3度及以上全因不良反应发生率为71.9%，最常见的3度及以上全因不良反应分别为高血压19.7%，谷丙转氨酶升高11.4%，谷草转氨酶升高8.8%，腹泻5.0%，QT间期延长4.8%；最常见的3度及以上治疗相关不良反应包括高血压13.2%、谷丙转氨酶升高6.3%、谷草转氨酶升高9.0%，全因严重不良反应发生率为44%，其中11%的患者考虑与研究药物有关。

 

患者的安全性数据

 

研究结论：在经过长期数据随访后，Selpercatinib为RET融合阳性的初治/经治非小细胞肺癌患者带来持久生存获益及入颅脑活性。

 

 

研究背景：布格替尼是一款口服二代ALK-TKI类药物，在ALTA-1L研究中，接受布格替尼和克唑替尼治疗的晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者的中位PFS分别为24.2个月和11.1个月，HR=0.48；克唑替尼耐药的患者接受布格替尼治疗的ORR、中位PFS和中位OS分别为56%、16.7个月和40.6个月。在临床前研究中，布格替尼对ALK获得性耐药的二次突变具有广泛的抑制作用，对多种耐药突变的抑制浓度均低于克唑替尼、赛瑞替尼及阿来替尼。本研究旨在探索布格替尼治疗赛瑞替尼或阿来替尼耐药的晚期非小细胞肺癌患者。

 

研究方法：这是一项前瞻性、多中心、II期临床研究，共在15个国家54家中心进行，纳入年龄≥18周岁、组织病理学确认的局部晚期或转移性ALK阳性非小细胞肺癌患者，且患者既往接受过阿来替尼、赛瑞替尼或克唑替尼耐药；接受过其他靶向药物治疗的患者排除，同时接受过阿来替尼和赛瑞替尼治疗的患者也排除，PS评分0~1分，无症状脑转移患者允许入组。入组后患者接受90mg，口服，每日一次的药物治疗，1周导入后爬坡进入180mg，每日一次的布格替尼治疗。本研究主要终点为独立评审委员会评估的ORR，预估从20%提高到35%。

 

研究结果：最终研究共入组103例患者，83.5%的患者既往接受阿来替尼治疗，包括40.8%的患者一线接受阿来替尼治疗。数据分析时，25.2%的患者仍然接受布格替尼治疗。独立评审委员会评估的ORR为26.2%，中位DOR为6.3个月，中位至响应出现时间1.8个月，6个月和12个月的PFS率分别为39.4%和22.3%，DCR为54.4%。86例既往接受过阿来替尼治疗的患者，ORR为29.1%，中位DOR为5.9个月，64%的患者靶病灶均出现不同程度的缩小，DCR为54.7%，中位PFS为3.8个月；在17例既往接受过赛瑞替尼治疗的患者，ORR为11.8%。55例基线有脑转移的病人，颅内ORR为15%，中位颅内PFS为5.2个月。100例患者基线有血液标本进行ct-DNA检测，这部分患者的ORR和中位PFS分别为26%和5.1个月。ct-DNA阳性和阴性的患者，ORR分别为20.5%和45.5%，中位PFS分别为3.5个月和11.0个月，13例患者爬坡到240mg，口服，每日一次的治疗，ORR为0%，DCR为30.8%，中位PFS为1.9个月。14%的患者因不良反应而导致治疗终止。

 

全组患者的中位PFS

 

研究结论：在这研究中，布格替尼针对ALK阳性且既往接受赛瑞替尼及阿来替尼治疗的患者，展示了有限的抗肿瘤活性。基线血液检测不到ALK融合的患者ORR及PFS更好。

 

▌参考文献：

1、DOI:10.1016/S1470-2045(22)00518-6

2、DOI:10.1200/JCO.22.01644

3、DOI:10.1016/j.jtho.2022.08.018