现代肿瘤学的发展为肺癌的治疗提供了多种突破性的治疗手段，肺癌也成为更新最为迅速的实体瘤之一。为了帮助临床医生深入、全面掌握该领域重磅进展，《肿瘤瞭望》携手上海市胸科医院呼吸内科主任钟华教授及韩宝惠教授，联手打造临床进展系列推送——“钟”声“惠”言。通过对高质量肺癌领域临床研究的解读，以促进临床诊疗实践的提高。第6期，两位教授与上海交通大学附属胸科医院呼吸内科张伟教授为大家带来“安罗替尼联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌患者的疗效及安全性：一项多中心、前瞻性临床研究”的解读。该研究是上海市胸科医院韩宝惠教授/钟华教授团队最新研究成果，全文已经于近期发表于Lung Cancer杂志。

 

 

研究背景：广泛期小细胞肺癌患者预后较差，安罗替尼已经被批准单药三线应用于广泛期小细胞肺癌患者，本研究旨在探索广泛期小细胞肺癌患者一线接受安罗替尼联合含铂双药治疗的疗效及安全性。

 

研究方法：这是一项多中心、单臂、前瞻性临床研究，共在中国3家中心进行。研究纳入组织病理学或细胞病理学确认的初治、广泛期小细胞肺癌患者，无症状的脑转移患者允许入组。符合入组标准的患者接受4~6周期含铂双药治疗，同时联合安罗替尼治疗。安罗替尼起始剂量根据患者一般状况，由研究医生决定(8mg、10mg或者12mg，连续口服2周，休息1周)。主要研究终点为研究者评估的ORR。

 

研究结果：最终从2018年8月~2021年9月，共计101例患者接受筛查，86例患者至少接受一次研究药物治疗，并纳入正式分析。数据分析时，全组中位随访时间27.9个月，分别有78例和47例患者出现PFS及OS事件，两例患者评估为CR，ORR率为87.2%，DCR率为97.7%，中位PFS和中位OS分别为9.0个月和19.0个月。6个月和12个月的PFS率分别为72.1%和30.9%，6个月、12个月和18个月的OS率分别为89.5%、74.9%和56.5%。有脑转移的患者中位PFS和中位OS分别为6.0个月和10.5个月。

 

从安全性看，这项治疗策略展示了良好的耐受性。3度以上不良反应发生率为58.1%，严重不良反应发生率为27.9%，没有患者因不良反应而导致死亡。

 

患者的PFS及OS

 

研究结论：对于初治的广泛期小细胞肺癌患者，安罗替尼联合含铂双药治疗展示了良好的安全性及抗肿瘤活性，值得进一步探索。

 

 

韩宝惠教授：广泛期小细胞肺癌的治疗是一个非常棘手的问题，从上世纪90年代含铂双药治疗成为广泛期小细胞肺癌标准一线治疗后，在此后相当长一段时间，该治疗方案是广泛期小细胞肺癌患者一线唯一的治疗方案。尽管该方案初始响应率较高，但响应并不持续，患者往往在短期内出现疾病进展，一旦进展后，由于二线及三线缺乏有效的治疗手段，因此小细胞肺癌患者预后较差，其中位OS为1年左右。既往学术界针对广泛期小细胞肺癌的治疗方案进行过多种优化和探索，包括大分子抗血管生成药物治疗，但均以失败告终。

 

早在2010年，学术界探索了血管靶向药物贝伐珠单抗在小细胞肺癌中的疗效及安全性，尽管II期研究在PFS上达到阳性结果，但III期以OS为主要终点的临床试验并未达到主要研究终点。因此，贝伐珠单抗虽然在非小细胞肺癌的一线治疗中具有重要地位，但在小细胞肺癌的一线治疗中，未能给患者带来相应的生存获益。

 

同时，既往有学者探索了新型第三代化疗药物培美曲赛与依托泊苷的头对头比较，结果发现两组中位PFS分别为3.8个月和5.4个月，两组中位OS分别为8.1个月和10.6个月，培美曲赛虽然在腺癌患者一线治疗中具有重要地位，但在小细胞肺癌患者中，其疗效劣于依托泊苷，因此，依托泊苷联合铂类所组成的双药治疗的标准治疗地位未能撼动。

 

随着对于广泛期小细胞肺癌分子生物学了解的加深，学术界针对新的靶点合成了新的治疗药物。2017年发表的一项II期随机对照研究发现，针对肝细胞源性生长因子受体和胰岛素样生长因子受体的单克隆抗体类药物AMG102和AMG479的加入，并未能给患者带来PFS或OS的获益，而针对CXCR4的单克隆抗体LY2510924的加入，同样未能给患者带来相应的生存获益，两组中位PFS分别为5.85个月和5.88个月，中位OS分别为11.14和9.72个月。

 

至此，广泛期小细胞肺癌的一线治疗经历了非常漫长的探索，但结果却令人失望。免疫治疗的加入给患者带来了一些获益，但是，患者整体预后与非小细胞肺患者的预后仍然存在巨大差异，这一领域的患者存在巨大的未被满足的临床医疗需求。安罗替尼是一款多靶点抗血管生成药物，基于ALTER-1202的研究结果，该药已经率先获得了广泛期小细胞肺癌单药、三线治疗的适应症，并获得指南的推荐。对于难治性肺癌取得成功的安罗替尼，一线联合含铂双药治疗效果如何目前并不清楚，为了回答这个问题，我们联合国内3家单位同行进行了这项研究，这也是我们进行本项研究的初衷和目的。

 

贝伐珠单抗的III期临床研究数据

 

钟华教授解读：对于广泛期小细胞肺癌而言，免疫治疗的加入为这部分患者的一线治疗带来了一些曙光和革命。IMPower-133研究率先探索了在广泛期小细胞肺癌患者中，在含铂双药治疗的基础上联合针对PD-L1的免疫检查点抑制剂阿替利珠单抗的疗效及安全性，结果发现，两组中位PFS分别为4.3个月和5.2个月，两组中位OS分别为10.2个月和12.3个月。基于这一研究结果，中国药监局批准了阿替利珠单抗一线联合化疗在这部分患者的适应症。CASPIAN研究发现，在广泛期小细胞肺癌一线含铂双药治疗基础上，联合另一款针对PD-L1的免疫检查点抑制剂——度伐利尤单抗，也可以给患者带来相应的生存获益。其最新更新后的数据显示，36个月OS率由单纯化疗组的5.8%提高到联合免疫治疗组的17.6%。同时，国产药物阿德贝利单抗联合化疗同样带来了疗效的提高，两组中位PFS分别为5.6个月和5.8个月，中位OS分别为12.8个月和15.3个月。此外，近期唯一获得阳性结果的斯鲁利单抗研究数据在JAMA杂志公布，两组中位PFS分别为4.3个月和5.7个月，HR=0.48，两组中位OS分别为10.9个月和15.4个月HR=0.63。

 

CASPIAN研究的长期随访数据

 

虽然免疫治疗的加入确实可以给患者带来获益，尤其是带来长期获益，但整体的疗效还有很大的改善空间。安罗替尼是在小细胞肺癌患者的后线中，目前唯一获得国家批准的血管靶向药物，其一线治疗的数据值得进一步探索。而这项临床研究也给了我们一些惊喜和线索。研究中，全组患者的ORR率为87.2%，DCR率为97.7%，中位PFS和中位OS分别为9.0个月和19.0个月；即使有脑转移的患者，中位PFS和中位OS也分别达到6.0个月和10.5个月。虽然这并不是一项随机对照研究，但是患者的疗效数据已经在数值上比较明显的优于了历史对照；且从安全性看，这一治疗策略展示了良好的耐受性，在本研究中，3度以上不良反应发生率为58.1%，严重不良反应发生率为27.9%，没有患者因不良反应而导致死亡。因此，这样的治疗策略值得进一步研究。

 

另外，安罗替尼除了在一线进行探索外，本科室还在进行安罗替尼维持治疗广泛期小细胞肺癌的探索(DURABLE研究)，目前入组工作基本结束，预计将于明年进行研究数据的公布。

 

张伟教授解读：广泛期小细胞肺癌约占肺癌比例的15%左右，该病侵袭性强、倍增时间短，容易早期发生转移，多数患者在诊断的时候已经处于晚期而丧失手术机会，加之这部分患者的治疗手段与非小细胞肺癌相比，还并不是非常丰富，导致这部分患者的预后较差。如何改善这部分患者的预后，是改善肺癌患者整体预后的关键。既往众多研究包括化疗方案的优化、联合血管靶向治疗、联合PARP抑制剂、联合新型靶点的阻断剂等均有过探索，但均以失败告终；联合针对PD-1或者PD-L1的免疫检查点抑制剂在一定程度上改善了患者预后，但整体疗效还有很大的提升空间。这项研究中，安罗替尼联合含铂双药治疗展示了良好的安全性、耐受性及令人鼓舞的抗肿瘤活性。研究结果需要基于大样本的随机对照研究的证实；此外，如何更加有效的识别患者，排除可能并不能从这一策略治疗中获益的患者，有助于优化医疗资源的配置，也是我们下一步需要研究的方向。在我们前期的研究中也发现，血管靶向药物与免疫治疗具有良好的协同作用，目前已经开展了安罗替尼联合度伐利尤单抗这一组合在维持治疗的疗效及安全性的探索。

 

 

韩宝惠教授

 

上海市领军人才、上海交通大学附属胸科医院呼吸内科名誉主任

 

上海市优秀学科带头人

 

药物临床试验机构主任，国务院津贴获得者

 

中国抗癌协会肺癌专业委员会委员

 

中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会CSCO执行委员

 

CSCO肿瘤血管靶向专委会主任委员

 

卫生部呼吸内镜培训基地主任

 

中国医师学会肿瘤专委会常委

 

中华医学生物免疫学会副会长

 

中华医学生物免疫学会肿瘤学分会主任委员

 

上海市医学会肿瘤靶向分子专委会副主任委员

 

上海市抗癌协会第八届理事会副理事长

 

上海市医师协会呼吸内科医师分委会副会长

 

 

钟华教授

 

上海交通大学附属胸科医院呼吸内科主任

 

主任医师

 

博士研究生导师

 

国家自然科学基金评审专家

 

中华医学会生物免疫学会理事会理事

 

CSCO非小细胞肺癌委员

 

上海市抗癌协会第八届理事会理事

 

上海市医学会肿瘤靶向分子专科分会委员兼秘书

 

中国临床肿瘤协会会员

 

美国肿瘤临床协会会员等学术职务

 

以美国匹兹堡大学访问学者身份从事肺癌免疫治疗的基础研究和转化研究

 

主持国家自然科学基金3项，上海市科委课题4项，国家科技部重点专项子课题1项，市级医院新兴前沿技术联合攻关项目1项

 

多次获得：

 

中华医学科技奖/二等奖、上海市抗癌科技奖、上海交通大学医学院“研究型医师奖”

 

 

张伟教授

 

上海交通大学附属胸科医院呼吸内科，主任医师，博士，硕士生导师

 

CSCO抗血管靶向治疗委员会常委

 

上海市医学会呼吸病学专科分会青年委员

 

上海市科委技术评审专家库成员