编者按：第25届全国临床肿瘤学大会暨2022年CSCO学术年会（CSCO 2022）于11月5~12日举行。在北京分会场上，新版《CSCO尿路上皮癌诊疗指南》和《CSCO肾癌诊疗指南》正式发布。北京大学肿瘤盛锡楠教授在会议上对新版指南的晚期全身治疗部分进行了精彩解读，并在接受《肿瘤瞭望》的采访中，分享了新版指南的重要更新和相关研究进展。

 

盛锡楠教授：本次CSCO年会上，2022版《CSCO尿路上皮癌诊疗指南》正式发布，我们分别介绍了外科、内科治疗的更新。对于晚期尿路上皮癌（UC）全身治疗，主要有以下更新调整。

 

 

晚期UC一线治疗依然以铂类化疗为主，尤其是铂类可耐受的患者。近年来，国内外开展了一系列免疫联合化疗对比单独化疗的研究，但并不能显著提高疗效。

 

对于铂类不耐受的患者，比如肾功能不全、体能状态较差的患者，PD-1/PD-L1抑制剂和非铂类化疗是重要的一线选择。今年CSCO-UC指南的一大更新是将PD-1抑制剂帕博利珠单抗由Ⅲ级推荐调整为Ⅱ级推荐，主要基于单臂2期KEYNOTE-052研究的5年随访数据，帕博利珠单抗一线治疗mUC的ORR为26%，其中58%的患者出现肿瘤缩小，OS为11.3个月；尤其是PD-L1高表达（CPS≥10）的患者ORR和OS分别达到47.3%和18.5个月，而CPS＜10的患者ORR和OS仅为20.7%和9.7个月。因此，对于铂类不耐受尤其是PD-L1高表达的患者的免疫治疗可以优选帕博利珠单抗。

 

晚期UC一线治疗的另外一个更新是在Ⅲ级推荐中新增维迪西妥单抗＋特瑞普利单抗，包括可耐受或不可耐受顺铂患者。这主要基于今年我们在ASCO大会报告的1b/2期RC48-C014研究结果，该研究中有超过60%的患者既往未接受过晚期全身治疗，维迪西妥单抗＋特瑞普利单抗的ORR达到71.8%（一线治疗患者ORR为73.9%），中位随访9.5个月时PFS尚未成熟，这样的数据好于以往的铂类化疗数据。如果未来3期随机对照试验能够获得阳性结果，该联合方案的推荐级别将会进一步提高。在目前样本量较小、循证医学证据偏低的情况下将其作为mUC一线治疗的可选方案。

 

 

 

相较于2021版CSCO-UC指南，新版指南二线治疗最大的变化是治疗分层策略。以往我们主要列出免疫治疗、化疗、靶向治疗的分类选择，而新版指南则是按照“既往化疗失败”和“既往免疫治疗失败”进行分层推荐，表明二线治疗的选择需要根据一线治疗情况进行决策。

 

在具体推荐方面，二者的Ⅰ级推荐仍然是参加临床研究。

 

对于“既往化疗失败”的患者，免疫治疗毫无疑问是重要选择，但在顺序排列上，我们将特瑞普利单抗放在了Ⅱ级推荐之首，主要由于POLARIS-03研究入组患者为PD-L1全人群，无论PD-L1阳性还是阴性均有不同程度获益，而且该方案已经获得了国内相应的适应症，进入医保，是可及性较高的免疫治疗选择。尽管帕博利珠单抗二线治疗mUC已经有了3期试验（KEYNOTE-045）的证据，但国内尚未有相关适应症，因此我们将其顺序放在特瑞普利单抗之下。再者，维迪西妥单抗二线治疗由Ⅲ级推荐调整为Ⅱ级推荐，主要基于RC-48-C005、RC-48-C009研究，HER2阳性（IHC 2+/3+）患者使用维迪西妥单抗二线治疗的ORR分别为51.2%和53.6%，中位PFS分别为6.9个月和5.3个月，中位OS分别为13.9个月和14.2个月。维迪西妥单抗已经在国内可及，未来也有可能进入医保，所以新版指南做出该调整。此外，新版指南还新增维迪西妥单抗＋特瑞普利单抗和Enfortumab Vedtin作为Ⅲ级推荐，因为RC48-C014研究中也有将近40%的患者为经过化疗失败，而EV201研究的队列1则为铂类失败的患者。

 

对于“既往免疫治疗失败”的患者，吉西他滨联合铂类化疗仍是主要选择，除此以外，Ⅱ级推荐中增加了Enfortumab Vedtin，主要基于EV201研究队列2的数据，在免疫治疗失败的铂类不能耐受人群中，该方案的ORR为51%，中位DOR为13.8个月，中位PFS和OS分别为6.7个月和16.1个月，美国FDA已经批准其相关适应症，但和FGFR抑制剂厄达替尼一样在国内尚不可及。

 

 

 

同样，三线治疗的首先一个变化是分层框架的改变，以往是按照“既往铂类化疗及免疫治疗失败”、“既往未接受过免疫治疗”进行分层推荐，而新版指南仅有“化疗及免疫治疗失败后”的推荐，因为考虑到未接受过免疫治疗的患者已经很少了。

 

三线治疗Ⅰ级推荐仍然是参加临床研究，Ⅱ级推荐以单药ADC为主，其中HER-2 ADC维迪西妥单抗、Nectin-4 ADC Enfortumab Vedtin是由Ⅲ推荐调整Ⅱ级推荐，Trop-2 ADC戈沙妥珠单抗是新增的Ⅱ级推荐。TROPHY-U-01研究队列1（经化疗和免疫治疗失败）中，戈沙妥珠单抗的ORR为27%，中位PFS和OS分别为5.4个月和10.9个月。

 

mUC后线治疗已经迈入ADC时代，除了已上市的维迪西妥单抗以外，戈沙妥珠单抗也可能很快在国内可及，国内还有一系列ADC产品正在研究中，比如我们中心开展的国产Nectin-4 ADC（9MW2821）相关研究，这些研究将为mUC患者提供更多治疗选择。

 

 

盛锡楠教授：围术期治疗是近年来UC领域的热点，尤其是CheckMate-274研究在高危UC术后辅助治疗中取得的突破，带来了很大的早期治疗希望，使纳武利尤单抗成为全球首个在UC辅助治疗领域获得高级别循证医学证据的方案。当然，辅助治疗不等同于围术期治疗。

 

目前，临床上还没有保留膀胱的标准方案。大多数临床实践采取的是“三明治疗法”（三联疗法，TMT），即彻底的膀胱肿瘤电切联合放疗、化疗。可见TMT策略中电切手术、放疗的局部治疗是重要组成部分。近年来，新辅助治疗，尤其是免疫治疗或免疫联合化疗、抗体偶联药物成为许多新辅助治疗研究的探索模式。新药的加入，确实在一定程度上可以带来更高的病理缓解率，使更多患者能够转化为保膀胱。

 

鉴于目前还没有形成标准的保膀胱方案，CACA-GU发布了《中国膀胱癌保膀胱治疗多学科诊治协作共识》，可作为临床实践的参考。我认为落实到临床实践中时，需要内科、外科、放疗科、病理科等多学科团队（MDT）的协作，同时也要和患者及其家属进行充分的沟通。有时候患者及其家属的保器官愿望特别强烈，但我们不能完全脱离实际、毫无选择地进行保膀胱，总体上疾病分期越晚，保膀胱的机会也更小。保膀胱是目前临床工作的难点，需要我们进行更多的探索。

 

盛锡楠教授：2022版《CSCO肾癌诊疗指南》在11月6日正式发布。新版指南关于晚期全身治疗的更新并不多，更多的是对原有数据的更新，总体的治疗策略没有发生太大的变化。

 

 

在不可手术转移性透明细胞癌的一线治疗中，依然按照危险程度进行分层推荐。

 

对于低危患者，Ⅰ级推荐以舒尼替尼、培唑帕尼、索拉非尼等TKI为主，Ⅱ级推荐中除了密切检测、阿昔替尼以外，还包括帕博利珠单抗＋阿昔替尼、帕博利珠单抗＋仑伐替尼的免疫联合靶向治疗推荐。

 

对于中高危患者，Ⅰ级推荐中则包括了免疫联合靶向、免疫联合免疫治疗，但临床实践中还需要考虑药物可及性，因为国内尚无相关适应症获批。当然，对于仅有淋巴结阳性或软组织转移的患者，也可以选择靶向治疗。这就涉及到危险分层、高危因素判断的问题，比如肉瘤样分化、存在肝转移或脑转移等难治性疾病的高危患者，可能更倾向于选择免疫联合治疗的策略。

 

 

 

在透明细胞癌二线治疗中，目前仍然没有标准方案，阿昔替尼、依维莫司等二线治疗主要建立于靶向治疗时代。而现在有越来越多的患者在一线采用免疫联合治疗，其二线治疗应该如何选择，目前还缺乏高级别的循证医学证据。靶向联合免疫、靶向联合靶向是未来重要的二线治疗选择，例如伏罗尼布联合依维莫司的方案（CONCEPT研究）很快将在国内上市，仑伐替尼联合mTORi或者联合免疫等联合方案也是指南的二线选择。未来，像HIF抑制剂MK-6482和多靶点TKI卡博替尼等新型靶向治疗及其联合疗法也将是二线治疗的重要选择。

 

 

 

 

对于非透明细胞癌的二线治疗选择仍十分有限，但可以看到纳武利尤单抗联合卡博替尼、仑伐替尼联合帕博利珠单抗的疗效数据比单独靶向治疗有了很大的提高，关键是如何进行人群选择？我们知道新版指南引入了WHO病理分类，其中非透明细胞的类型十分复杂、异质性很高，针对不同亚型的治疗仍需要探索。近年来FH缺陷型肾癌等罕见肾癌是研究热点，采用贝伐珠单抗联合厄洛替尼取得不错的疗效。针对非透明细胞肾细胞癌的治疗，应该采取针对不同病理类型的、个体化的治疗方案。

 

盛锡楠教授：今年ESMO大会公布了3个关于肾癌辅助治疗的大型3期临床研究，再次引起了我们对肾癌辅助治疗的关注。以往报道的KEYNOTE-564研究中，帕博利珠单抗用于中高危肾癌辅助治疗取得成功，很多临床研究的方向也开始转向免疫治疗。

 

首先，PD-1单抗有效，是否意味着PD-L1也会成功？IMMOTION 010研究中阿替利珠单抗单药治疗并不能相较于安慰剂组显著增加DFS获益。其次，在PD-1基础上再增加一个免疫治疗是否会成功？纳武利尤单抗＋伊匹木单抗辅助治疗的CheckMate 914研究也同样是阴性结果，而且双免治疗增加了不良反应。第三，将免疫治疗提前至术前是否能够提高治疗效果？PROSPER研究采用术前、术后纳武利尤单抗围术期治疗并没有改善RFS。这些新的肾癌辅助免疫治疗均未取得成功，除了治疗药物、模式不同以外，人群选择、药物不良反应等可能也有重要影响。

 

因此，在新版CSCO肾癌诊疗指南当中，对于中高危（KEYNOTE-546入组患者：T2合并G4或肉瘤样，T3和T4、任何T且有淋巴结转移或者M1期术后无瘤状态），仍然将帕博利珠单抗作为辅助治疗推荐，而且推荐级别由Ⅲ级提升至Ⅱ级。

 

盛锡楠教授

主任医师，博士生导师

北京大学肿瘤医院泌尿肿瘤内科副主任

2021年度中国泌尿肿瘤杰出青年

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

CSCO肾癌专家委员会秘书长

CSCO尿路上皮癌专家委员会常委

中国抗癌协会泌尿肿瘤专委会肾癌学组委员

中国抗癌协会泌尿肿瘤专委会少见类型肾癌协作组副组长

北京肿瘤防治研究会泌尿肿瘤分委会候任主任委员

北京抗癌协会泌尿生殖肿瘤专委会青委会主任委员

北京医学会肿瘤分会常委

长期从事肾癌、膀胱癌、前列腺癌等泌尿与皮肤肿瘤的临床与转化医学研究，在晚期泌尿肿瘤与黏膜黑色素瘤的综合治疗方面积累了丰富的临床经验。重要成果发表于J Clin Oncol，Clin Can Res，Eur J Cancer等重要SCI期刊，影响因子累计超过200分，文章被引入美国NCCN肾癌诊治指南、英国头颈部黏膜黑色素瘤指南。作为主要成员获中国抗癌协会科技奖二等奖，中华医学会科技奖三等奖等。