▌病例作者：汕头大学医学院附属肿瘤医院林丹霞

▌点评专家：汕头大学医学院附属肿瘤医院李东升

 

摘要：肺癌是肿瘤相关死亡率最高的恶性肿瘤^[1]。小细胞肺癌（SCLC）源自伴有神经内分泌分化的上皮细胞，是肺癌中侵袭性最强的一种亚型。此类肿瘤恶性程度高、倍增时间短、易发生远处转移，初次就诊时即有约2/3患者被诊断为广泛期。SCLC约占所有肺癌患者的15-20%，与吸烟密切相关。广泛期小细胞肺癌（Extensive-Stage SCLC，ES-SCLC）患者的有效治疗方案有限，既往三十年间，一线标准治疗方案为含铂药物化疗，有效率高达60-80%，但患者往往短期内出现复发及耐药，中位生存期仅有10个月左右，5年总生存率不足5%^[2]。近几年来，随着PD-1和PD-L1等多种免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors，ICIs）相继应用于临床，ES-SCLC的治疗模式发生了改变，免疫联合化疗成为ES-SCLC患者标准一线治疗选择^[3，4]。斯鲁利单抗作为上海复宏汉霖首款自主研发的创新生物药PD-1抑制剂，其疗效在多个瘤种中得到验证。本文通过分享一例一线使用斯鲁利单抗联合化疗药物治疗的ES-SCLC病例，探讨ES-SCLC患者治疗的优化选择。

 

 

一般情况：男性，63岁。

 

主诉：咳嗽咳痰1月余，加重伴胸痛、咯血1周。

 

首诊日期：2022-06-16

 

既往史：12年前因左下肢粉碎性骨折行手术治疗，具体术式不详。

 

个人史：吸烟史40余年，约3包/天，未戒烟。

 

家族史：否认肿瘤家族史，否认遗传病史。

 

查体：ECOG PS 1分，左锁骨上扪及一短径约2.0cm淋巴结，质韧，活动度差，无压痛，与皮肤无粘连，浅表淋巴结未扪及肿大。左中下肺叩诊呈实音，余肺叩诊呈清音。左中下肺呼吸音消失，余肺呼吸音稍粗，双肺未闻及明显干湿性啰音。

 

▌辅助检查

 

肿瘤标志物：NSE 83.58ng/mL，ProGRP 4493 pg/mL。

 

影像学检查：

 

2022年6月17日颈部、胸部、腹部盆腔平扫及增强CT示：1.左肺门占位（8.4cm×6.2cm），考虑左侧中央型肺癌并左上肺阻塞性炎症及肺不张，左下颈、左锁骨上、纵隔多发淋巴结肿大，大者约3.1×2.7cm，左胸腔少量积液。2.腹膜后多发小淋巴结。3.前列腺钙化。

 

颅脑MRI：未见异常。

 

肿瘤病理：

 

2022年6月17日行左锁骨上区淋巴结B超引导下穿刺活检术，病理示:（左锁骨上淋巴结穿刺活检）差分化癌，须待免疫组化协诊。

 

肿瘤分子病理：

 

免疫组化结果：CK(+)、CK18(+)、SYN(+)、CD56(+)、CgA(+)、NUT1(-)、SMACAR4(+)、INI1(+)、TTF1(+)、P40(-)、LCA(-)、S100(-)。

 

病理诊断结果：结合HE形态，支持为（左锁骨淋巴结穿刺活检）小细胞癌。

 

▌诊断

 

1.左肺小细胞癌（T4N3M1a），广泛期；左上肺阻塞性肺炎；多发淋巴结（左下颈、左锁骨上、纵隔）及左胸膜转移，左侧胸腔积液（少量）

 

2.高血压1级

 

▌治疗经过

 

一线治疗：

 

2022-06-17入院后予抗感染、止咳化痰、解痉平喘、止血等治疗。

 

2022-06-24至2022-09-02行第1-4周期免疫治疗联合化疗，具体为：斯鲁利单抗300mg d1+依托泊苷180mg d1-3+卡铂550mg d1。

 

2022-09-27至2022-12-03行4周期“斯鲁利单抗300mg”免疫维持治疗。

 

▌疗效评估

 

症状评估：

 

1周期后所有症状缓解

 

肿瘤标志物：

 

图1.肿瘤标志物变化情况

 

影像学检查：

 

2022-08-08（2周期后）复查，颈部、胸部、腹部盆腔平扫及增强CT示：1.左侧中央型肺癌（肺门肿块基本消失）并左上肺阻塞性炎症及肺不张，左下颈、左锁骨上、纵隔多发淋巴结肿大治疗后，大者约0.8cm，均较前明显缩小。左侧胸腔积液消失。2.腹膜后多发小淋巴结，小于0.5cm，较前缩小。3.前列腺钙化，同前。

 

2022-09-26（4周期后）复查，颈部、胸部、腹部盆腔平扫及增强CT示：1.左侧中央型肺癌治疗后，左肺门肿块影基本消失，左肺上叶慢性炎症，左锁骨上、纵隔多发小淋巴结基本消失。2.肝右叶包膜下钙化灶。3.右肾小囊肿。4.前列腺钙化，同前。

 

2022-12-02（维持治疗3周期后）复查，颈部、胸部、腹部盆腔平扫及增强CT示：右上气管旁新发淋巴结转移灶，短径约2.8cm。其他结果同前。脑MRI未见异常。

 

图2.基线及治疗期间复查CT

 

图3.维持治疗3周期后右上气管旁新发淋巴结转移

 

总体疗效评估：

 

2周期后PR，4周期后接近CR，维持治疗3周期后PD。

 

不良反应：

 

一线行4周期治疗期间出现Ⅰ级胃肠道反应。

 

维持治疗期间患者出现Ⅱ级皮肤瘙痒，外用药膏缓解。

 

后续治疗：

 

继续斯鲁利单抗维持治疗，联合新发转移淋巴结局部放疗，放疗采用IMRT，56Gy/23fx。

 

▌病例小结

 

图4.治疗时间线

 

该例患者确诊为广泛期小细胞肺癌，伴少量胸腔积液，ECOG PS 1分，有咳嗽、胸痛、咯血等症状，生活质量欠佳，预后差。根据2022 NCCN小细胞肺癌指南^[5]及2022 CSCO小细胞肺癌诊疗指南^[6]，广泛期小细胞肺癌患者一线用药方案推荐免疫联合化疗。但IMpower133^[3]、CASPIAN^[4]研究显示，ES-SCLC患者一线应用PD-L1抑制剂联合EP/EC方案化疗，中位OS仅延长2个月左右。2022年6月5日ASCO大会口头报道的ASTRUM-005研究显示斯鲁利单抗有不错的疗效和安全性数据，中位OS达到15.4个月，较对照组显著提升4.5个月，降低37%死亡风险^[7]。

 

依据2022 CSCO指南推荐^[6]，该患者在经抗感染治疗后，一线使用斯鲁利单抗联合EC化疗方案进行治疗，在治疗1周期后，所有症状缓解，肿瘤标志物NSE（从83.58 ng/mL至15.20 ng/mL）和proGRP（从4493 pg/mL至170.5 pg/mL）明显下降。治疗2周期后，病灶出现显著缩小，疗效评价达PR。治疗4周期后肿瘤持续缩小，阻塞性炎症恢复、肺不张复张，左锁骨上、纵隔多发小淋巴结基本消失，左侧胸腔积液消失，疗效接近CR，疗效显著。后续治疗过程中，斯鲁利单抗持续显效。患者在斯鲁利单抗单药维持治疗3周期后，出现右上气管旁单个新发淋巴结转移，病情局部进展。考虑患者从免疫治疗中获益明显，决定继续接受斯鲁利单抗维持治疗，同时对新发淋巴结进行放疗。目前患者仍在随访中，有待后续定期复查和疗效评估。患者在免疫治疗期间，未出现间质性肺炎或其他严重免疫相关不良反应，免疫药物安全性良好。

 

 

在临床实践中，SCLC是一类异质性高且难治的癌种，是名副其实的“小恶魔”。初次就诊时即有约2/3患者被诊断为广泛期，SCLC约占所有肺癌患者的15-20%。ES-SCLC对放化疗敏感，但总体获益有限。今年ASCO大会报道的ASTRUM-005研究取得重大突破，斯鲁利单抗联合EC方案一线治疗ES-SCLC患者的中位OS超过15个月，是目前SCLC一线免疫治疗最长生存方案，斯鲁利单抗也成为全球首个在ES-SCLC一线治疗取得阳性结果的PD-1抑制剂^[7]。基于这一结果，2022年4月FDA授予斯鲁利单抗治疗SCLC孤儿药资格，NMPA也在2022年4月受理斯鲁利单抗单抗的上市申请，2022 CSCO小细胞肺癌诊疗指南也将斯鲁利单抗联合化疗作为IA类证据、III级推荐^[6]。ASTRUM-005研究也受到国际同行的认可，研究数据于2022年9月27日在JAMA期刊全文发表[8]。2022年12月2日ESMO ASIA大会公布了最新数据，中位OS高达15.8个月，死亡风险降低53%。其中亚裔人群更为显著，中位OS达到15.9个月，中位PFS突破6个月，再次刷新ES-SCLC一线治疗生存数据新高度^[9]。斯鲁利单抗联合化疗与阿替利珠单抗联合化疗用于ES-SCLC的III期桥接试验已在开展中，并于2022年11月29日完成首例患者入组，我们非常期待未来有更多的数据公布，为广大临床医生提供更多的参考依据。

 

该病例为老年吸烟男性，确诊为ES-SCLC时伴少量胸腔积液，ECOG PS 1分，有咳嗽、胸痛、咯血等症状，生活质量欠佳，预后差。结合2022 CSCO小细胞肺癌诊疗指南推荐^[6]，患者在经抗感染治疗后，一线给予斯鲁利单抗联合EC方案治疗，症状明显得到改善，肿瘤明显缩小，疗效显著，且在后续治疗过程中观察到斯鲁利单抗持续显效。

 

该患者免疫单药维持治疗期间出现寡进展。据统计报道，寡进展(病灶≤3个)是免疫治疗较为常见的进展模式，约占总免疫耐药人群的55.3%^[10]。国外几项研究显示，系统治疗后寡进展NSCLC局部介入放疗能改善疗效^[11-13]。另一项研究显示，对免疫治疗有应答后发生寡进展的晚期NSCLC患者中，继续免疫治疗联合局部放疗可提高生存获益^[10]。目前小细胞肺癌领域尚未有寡进展治疗探索性研究开展。结合该患者病情，考虑患者对斯鲁利单抗敏感，联合局部放疗获得长生存可能性大。此外，在整个治疗过程中，除了出现轻度皮肤毒性外，患者未出现其他不可控的免疫相关不良反应，安全性良好，患者治疗依从性高。

 

这是一例一线使用斯鲁利单抗联合EC方案治疗的ES-SCLC真实世界病例，其良好的疗效和安全性为斯鲁利单抗在ES-SCLC免疫治疗领域的应用积累了真实世界数据。同时，该真实世界病例也为免疫治疗后出现寡进展的ES-SCLC治疗提供证据，我们将密切关注患者的病情变化，为这类患者的治疗提供临床参考价值。

 

▌参考文献

 

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[2]Lally B E，Urbanic J J，Blackstock A W，et al.Small cell lung cancer:have we made any progress over the last 25 years?[J].The oncologist，2007，12(9):1096-1104.

 

[3]Liu SV，et al.Updated Overall Survival and PD-L1 Subgroup Analysis of Patients With Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer Treated With Atezolizumab，Carboplatin，and Etoposide(IMpower133).J Clin Oncol.2021 Feb 20;39(6):619-630.

 

[4]Paz-Ares L，et al.Durvalumab，with or without tremelimumab，plus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer:3-year overall survival update from CASPIAN.ESMO Open.2022 Apr;7(2):100408.

 

[5]Ganti A K P，Loo B W，Bassetti M，et al.Small cell lung cancer，version 2.2022，NCCN clinical practice guidelines in oncology[J].Journal of the National Comprehensive Cancer Network，2021，19(12):1441-1464.

 

[6]中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌诊疗指南2022[M].北京:人民卫生出版社，2022.

 

[7]Ying Cheng，et al.Serplulimab，A Novel Anti-PD-1 Antibody，Plus Chemotherapy versus Chemotherapy as First-Line Treatment for Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer:An International Randomized Phase 3 Study.2022 ASCO Abs8505.

 

[8]Ying Cheng，et al.Effect of First-Line Serplulimab vs Placebo Added to Chemotherapy on Survival in Patients With Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer:The ASTRUM-005 Randomized Clinical Trial.JAMA.2022 Sep 27;328(12):1223-1232.

 

[9]Ying Cheng，et al.2022 ESMO Asia.Abstract LBA9.

 

[10]Xu Y，Li H，Fan Y.Progression patterns，treatment，and prognosis beyond resistance of responders to immunotherapy in advanced non-small cell lung cancer[J].Frontiers in oncology，2021，11:642883.

 

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[13]Iyengar P，Wardak Z，Gerber D E，et al.Consolidative radiotherapy for limited metastatic non–small-cell lung cancer:a phase 2 randomized clinical trial[J].JAMA oncology，2018，4(1):e173501-e173501.