编者按：成人新诊断ALL患者通过常规化疗虽然可以获得较高的完全缓解率（CR），但是较常复发，即使是诱导治疗后MRD为阴性的患者，其生存率也并不理想。双特异性T细胞衔接系统（BiTE）是双特异性抗体中比较特异的、成熟的技术平台，通过刺激患者自身的T细胞与肿瘤细胞表面相关抗原结合，激活T细胞的细胞杀伤潜能，消灭肿瘤细胞。贝林妥欧单抗是一种基于BiTE而开发的、靶向CD3-CD19的双特异性抗体。目前已获美国FDA批准用于成人和儿童复发或难治性前体B细胞ALL患者，以及成人和儿童第一次或第二次完全缓解后，微小残留病（MRD）大于或等于0.1％的前体B细胞ALL患者。在2022美国血液学会（ASH）年会的Late-Breaking Abstracts Session环节，美国梅奥诊所Mark R.Litzow等报道了ECOG-ACRIN E1910Ⅲ期临床研究，评估了诱导化疗后联合贝林妥欧单抗能否改善MRD阴性（＜0.01%）患者的预后（大会摘要号：LBA-1）。本刊特邀请江苏省人民医院范磊教授对该项研究进行了精彩评述。

 

 

纳入30~70岁新诊断BCR-ABL1阴性B-ALL患者，研究流程详见图1。

 

图1.研究设计流程图

 

最初接受2.5个月联合诱导化疗，方案为E2993/UKALLXII临床研究中的BFM样方案，＜55岁患者加用培门冬酶，CD20阳性患者加用利妥昔单抗诱导治疗阶段（第1步）。

 

若患者形态学CR/CRi，则继续研究，并在强化治疗阶段（第2步）接受大剂量甲氨蝶呤+培门冬酶预防中枢神经系统（CNS）疾病。完成后，采用流式细胞术评估患者MRD缓解状态，MRD阴性患者按1：1随机分配至标准化疗巩固组和贝林妥欧单抗+标准化疗巩固组，进入每28天为1个周期的巩固治疗（第3步），每组患者接受相同周期数和相同剂量化疗。最后，患者接受2.5年POMP方案（强的松、长春新碱、6-巯基嘌呤和甲氨蝶呤）的维持治疗（第4步）。贝林妥欧单抗+化疗组患者在完成2个周期贝林妥欧单抗治疗后，或者化疗组患者在完成强化化疗后，根据医生判断决定是否行异基因造血干细胞移植。

 

随着2018年3月29日，美国FDA加速批准了贝林妥欧单抗用于治疗后首次或再次CR但MRD阳性（≥0.1%）的成人和儿童B-ALL，本研究中强化治疗后MRD阳性的患者不再随机分组，而是直接分配至贝林妥欧单抗组。该项研究的主要目的是比较贝林妥欧单抗+化疗和单纯化疗治疗MRD阴性患者的总体生存（OS）。

 

2013年12月17日~2019年10月15日，研究从772例患者中筛选出488例接受第1步诱导治疗，患者中位51岁。224例MRD阴性患者进行随机分至标准化疗巩固组和贝林妥欧单抗+标准化疗巩固组，每组各112例，并各有22例患者进行异基因骨髓移植。

 

结果显示，诱导化疗后CR/CRi率为81%。对于MRD阴性患者，在第3次中期疗效分析中，56例患者死亡（贝林妥欧单抗组17例，对照化疗组39例）。贝林妥欧单抗组的OS得到显著改善，两组的中位OS分别为尚未达到vs 71.4个月（HR=0.42，95%CI：0.24-0.75，P=0.003，见图2）。

 

图2.标准化疗巩固组和贝林妥欧单抗+标准化疗巩固组的OS比较

 

 

对于强化化疗后MRD阴性的新诊断B-ALL患者，在巩固化疗中加入blin可显著提高OS。研究未发现严重安全性问题。因此，将贝林妥欧单抗加入巩固化疗有望成为30~70岁新诊断BCR-ABL1阴性B-ALL患者的治疗新标准。

 

 

BCR-ABL1阴性的急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）由于缺乏靶向药物，目前仍然是临床上治疗的重点和难点。即使经过诱导治疗达到完全缓解甚至MRD阴性，但是疾病复发仍然是导致疾病预后较差的根源。贝林妥欧单抗作为全球首个CD3-CD19双特异性抗体已经获批适用于诱导治疗后MRD阳性B-ALL患者，但是对于诱导治疗后MRD阴性患者的价值相关数据较少，本项研究正是针对此类患者，对于BCR-ABL1阴性的B-ALL患者诱导治疗达到MRD阴性后在传统化疗巩固基础上引入贝林妥欧单抗，结果显示贝林妥欧单抗的加入使得此类患者复发率显著降低，总体生存得到显著提升（尚未达到vs 71.4月），并且未发现严重安全性问题。因此，我们可以预期贝林妥欧单抗的引入将进一步优化B-ALL患者经过诱导治疗后达到MRD阴性后的巩固治疗，从而提升此类患者的总体生存。

 

▌原文链接：

Mark R.Litzow，Zhuoxin Sun，Elisabeth Paietta，et al.Consolidation Therapy with Blinatumomab Improves Overall Survival in Newly Diagnosed Adult Patients with B-Lineage Acute Lymphoblastic Leukemia in Measurable Residual Disease Negative Remission:Results from the ECOG-ACRIN E1910 Randomized Phase III National Cooperative Clinical Trials Network Trial.ASH 2022 Abstract LBA-1.

 

范磊教授

江苏省人民医院江苏省人民医院血液科科室副主任

医学博士、主任医师、教授

中国抗癌协会第一届青年常务理事

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常务委员

中华医学会血液分会第十一届青年委员

中国免疫学会血液免疫分会委员

江苏省抗癌协会淋巴瘤专委会副主委

美国纽约哥伦比亚和康奈尔大学附属纽约长老会医院博士后

研究方向为淋巴肿瘤的精确诊疗