编者按：每一届的美国血液学会（ASH）年会都是精彩纷呈，刚刚落下帷幕的第64届ASH会议中，诸多研究探讨了慢性淋巴细胞白血病（CLL）的伊布替尼联合治疗。本次《肿瘤瞭望》特别邀请山西省肿瘤医院的苏丽萍教授分享了其中三项研究，主要评估了一线固定疗程伊布替尼联合维奈克拉治疗CLL的疗效和安全性，三项研究结果一致性表明，该治疗疗效肯定，能够克服高风险因素的不良影响，实现长期无治疗缓解，较少发生疾病进展。

 

 

 

伊布替尼（Ibr）和维奈克拉（Ven）分别是BTK和BCL-2口服抑制剂，获批单药或与奥妥珠单抗联合治疗CLL。Ibr和Ven通过不同但互补的作用机制，协同作用于淋巴结和淋巴组织中的CLL细胞，增强细胞杀伤，消除不同的CLL细胞群。

 

CAPTIVATE（NCT02910583）是一项国际多中心2期研究，评估一线Ibr+Ven治疗具有治疗适应症的CLL/SLL患者。在MRD队列，Ibr+Ven联合治疗完成后，将证实具有不可检测的微小残留疾病（uMRD）患者随机分入安慰剂（PBO）（固定持续时间方案）或继续Ibr单药治疗。初步分析显示，随机分组2年后，二组患者的无病生存率（DFS）相似（分别为95%和100%）（Ghia等，ASH 2021）。下文报告了中位随访56个月（25-68）的疗效和安全性结果（随机化后中位41个月）。

 

 

年龄≤70岁初治CLL患者接受3个周期Ibr导入治疗后接受12个周期Ibr+Ven联合治疗（口服Ibr 420 mg/d；口服Ven逐渐增量至400 mg/d）。Ibr+Ven治疗后证实为uMRD（外周血和骨髓连续至少3个周期uMRD）的患者1:1随机分入PBO或单药Ibr治疗组。研究终点包括研究者根据iwCLL评估的最佳治疗反应、uMRD率（8色流式细胞术<10-4）、DFS率（从随机分组到MRD复发[已证实uMRD的患者连续2次随访≥10-2个CLL细胞/白细胞]、研究者评估的PD或死亡（以先发生者为准）、PFS、OS和AEs。

 

 

共164例患者接受Ibr+Ven联合治疗，治疗完成后86例证实为uMRD，随机分入PBO组或单药Ibr治疗组（每组n=43）。既往报告过基线特征（Wierda et al.J Clin Oncol.2021;39:3853）。证实为uMRD患者的中位研究时间56个月（Ibr组25-68个月；PBO组40-65个月），PBO组和Ibr组中位随机后随访时间分别为41.2个月和41.5个月。PBO组中，63%患者CR为最佳反应（随机后随访2年时60%），Ibr治疗组中，81%患者CR为最佳反应（随机后随访2年时72%）。随机后2年至3年，uMRD率保持稳定（PBO为56%[n=24]和58%[n=25]；Ibr为60%[n=26]和63%[n=27]）。PBO组患者的3年DFS率85%（95%CI，69-93），Ibr组患者93%（95%CI，80-98）（P=0.1621）；4年OS率分别为100%（n=0死亡）和98%（95%CI，84-100）。应注意，高危亚组患者的疗效与总人群一致，但PBO组样本量较低，结果解释应谨慎（表）。随机分组后，二组的AEs率总体稳定（表）。随机后1-3年，PBO组新发高血压发生率低于Ibr组（1年n=1/43和n=3/43；2年n=1/41和n=4/41；3年n=3/38和n=2/41）。随机后3年，PBO组未发生新的房颤或≥3级出血事件，Ibr组1例患者随机后第2年发生房颤。随机后第3年，与预期一致，PBO组无患者因AE而剂量减少或停药，Ibr组1/41例患者因AE减量，2/41例患者因AE停止治疗。PBO和Ibr组分别有7和2例患者疾病进展，PBO组的4/7例患者进行了后续治疗（3例Ibr，1例其他药物），Ibr组0例患者后续治疗。

 

 

一线Ibr+Ven治疗是全口服、每日一次、无化疗方案，持续为CLL患者提供深度持久的临床反应。Ibr+Ven联合治疗后，证实为uMRD患者的进一步随访显示，随机分入PBO（固定持续时间）和Ibr组患者的4年OS率≥98%，4年PFS率≥88%。uMRD的持久性和无需治疗的3年DFS率85%，这些结果令人鼓舞，支持无治疗缓解可能。结合安全性数据，表明固定持续时间的Ibr+Ven治疗的获益/风险较好。

 

 

苏丽萍教授：第一项临床研究是大家所熟悉的CAPTIVAT研究的5年随访结果。这是一项国际多中心2期研究，目的是评价一线伊布替尼联合维奈克拉治疗CLL患者的疗效。初始报告的是随机分组治疗2年后的分析，结果显示二组患者的无病生存相似，分别是95%和100%。这次报告的是随访56个月的安全性和疗效结果。

 

研究入组患者年龄小于70岁，为初治CLL，共164例患者，先给予3个周期单药伊布替尼诱导治疗，然后12个周期伊布替尼联合维奈克拉治疗，伊布替尼每天420mg，维奈克拉口服逐渐爬坡至每天400mg。达到uMRD的患者随机分组，共86例患者达到uMRD，随机分入安慰剂组和单药伊布替尼组，二组均为43例，评估最佳反应率，8色流式细胞术检测的uMRD、DFS、PFS、OS以及安全性。研究结果显示，达到uMRD患者中位随访时间56个月，安慰剂组和伊布替尼治疗组随机化后的中位随访时间分别是41.2个月和41.5个月。最佳的CR率安慰剂组与持续伊布替尼治疗组分别是63%和81%；3年DFS安慰剂组85%，持续伊布替尼治疗组93%；4年PFS安慰剂组88%，持续伊布替尼治疗组95%。随机化分组后3年，安慰剂组未发生新的心房纤颤事件，持续伊布替尼治疗组1例患者随机化后第2年发生心房纤颤，二组都未发生≥3级血液学毒性。随机化后3年期间，没有安慰剂组患者因为AE事件而减量或停药，伊布替尼组41例患者中有1例因AE减少剂量，2例停止伊布替尼治疗。

 

这项研究得出的结论是，伊布替尼联合维奈克拉固定疗程治疗，停药41个月，获得持续uMRD，3年DFS为85%，4年PFS为88%，与持续伊布替尼治疗相似，表明一线伊布替尼联合维奈克拉固定疗程治疗可为患者提供深度持久的临床获益，为固定疗程治疗提供了依据。

 

 

 

GLOW研究（NCT03462719）中，与Clb+O（苯丁酸氮芥+奥妥珠单抗）相比，固定持续时间的Ibr+Ven（伊布替尼+维奈克拉）治疗老年和/或合并症的初治CLL，具有更好的无进展生存（PFS），更深度持久的不可检测微小残留疾病（uMRD）反应，需要后续抗肿瘤治疗的患者更少（Kater AP，et al.NEJM Evidence.2022）。未突变的IGHV（uIGHV）和TP53突变是CLL化学免疫治疗和维奈克拉+抗CD20治疗结果不良的相关危险因素。我们根据这些风险因素评估了GLOW研究中Ibr+Ven治疗后的MRD动态变化和结果。

 

 

≥65岁或18-64岁且累积疾病评分&gt;6或肌酐清除率<70mL/min的患者，1:1随机分入Ibr+Ven组（Ibr导入3个周期，随后Ibr+Ven联合治疗12个周期）或Clb+O组（6个周期治疗）（均28天1周期）。筛选时排除了del（17p）或已知TP53突变患者，研究期间中心对TP53突变状态进行了评估。主要终点是独立委员会评估的PFS。≥部分缓解的患者，治疗期间和治疗后3-6个月，通过clonOSEQ使用二代测序评估外周血MRD。除非另有说明，外周血（PB）uMRD结果报告为<10-4。初步分析之后对基线样本的IGHV状态进行事后回顾性重新分类。使用clonOSEQ数据作为CLL克隆检测的一部分（Adaptive Biotechnologies，Seattle，WA）。

 

 

106例患者随机分入Ibr+Ven组，105例分入Clb+O组。Ibr+Ven组的uMRD率从联合治疗6个周期后的46.2%增加到治疗结束后3个月（EOT+3）的54.7%，表明PB中多数疾病清除发生在联合治疗的前6个月。治疗后，Ibr+Ven组77.6%（45/58）患者的uMRD状态从EOT+3持续到EOT+18，而Clb+O组为12.2%（5/41）。Ibr+Ven组17/24例EOT+3时MRD介于≥10-4与<10-2之间的患者，EOT+18时疾病未进展。Ibr+Ven组和Clb+O组EOT+3时可检测到MRD（≥10-4）的患者中，EOT+18时分别有6.5%（2/31）和68.1%（32/47）疾病进展。

 

基线样本重新分类后，Ibr+Ven组的uIGHV/突变IGHV（mIGHV）/未知状态占比为63.2%/30.2%/6.6%，Clb+O组为54.3%/33.3%/12.4%。Ibr+Ven组联合治疗6个周期和EOT+3时，uIGHV患者的uMRD率分别为52.2%和59.7%，mIGHV患者为31.3%和40.6%（图A）。Ibr+Ven组治疗期间的MRD动态变化因IGHV状态而有不同，uIGHV患者的uMRD率更高且更早。

 

Ibr+Ven组中80.0%（32/40）uIGHV患者和76.9%（10/13）mIGHV患者治疗后（EOT+3至EOT+18）持续uMRD。EOT+3时可检测到MRD（≥10-4）患者中，Ibr+Ven组2/16例uIGHV患者和0/14例mIGHV患者在EOT+18时疾病进展；Clb+O组分别为83.3%（25/30）和42.9%（6/14）。Ibr+Ven组5/7例TP53突变CLL患者在EOT+3时uMRD，这5例患者的TP53变异等位基因频度5.9%-29.6%，EOT+18时保持uMRD。

 

中位随访34.1个月，Ibr+Ven组无论IGHV状态，治疗后PFS率均可较好维持，而Clb+O组的uIGHV患者更早复发（图B）。更长随访后的PFS、总生存和亚组分析将在后期报告。

 

 

全口服、每天一次、固定持续时间Ibr+Ven治疗获得的uMRD在治疗后的最初18个月内，其持续性优于Clb+O治疗。应注意的是，Ibr+Ven治疗组中，相较于mIGHV CLL患者，uIGHV CLL患者的uMRD率更高且更早达到，但治疗后的uMRD持续性相似，与IGHV状态无关。Ibr+Ven组即使是可检测到MRD≥10-4患者，治疗后最初18个月疾病进展并不常见。MRD的动态变化和持续反应表明，固定持续时间Ibr+Ven联合治疗具有高风险基因组特征的老年CLL患者，具有很好的疗效。

 

 

苏丽萍教授：Glow研究是第一个固定疗程的伊布替尼联合维奈克拉一线治疗CLL的随机对照3期临床研究。入组患者年龄≥60岁或18-64岁且累积疾病评估量表分值大于6分或肌酐清除率<70mL/min这类体能状态和脏器功能有缺陷的患者，排除了筛查期间已明确有17p-或TP53突变的患者。共入组211例患者，随机分入伊布替尼联合维奈克拉组和苯丁酸氮芥联合奥妥珠单抗组。根据IGHV突变状态、11q-状态进行分层。伊布替尼联合维奈克拉组共106例患者，单药伊布替尼每天420mg诱导治疗3个周期，然后是12个周期伊布替尼联合维奈克拉治疗，奥妥珠单抗联合苯丁酸氮芥治疗6个周期。主要研究终点是独立委员会评估的PFS，次要研究终点是MRD。

 

研究结果显示，伊布替尼联合维奈克拉组在治疗结束后的3个月，MRD率从治疗后的46.2%上升至54.7%，即治疗结束后的3个月期间，MRD率仍有上升，其中77.6%达到MRD患者从治疗结束后的3个月到治疗结束后的18个月，保持持续的MRD阴性，而苯丁酸氮芥联合奥妥珠单抗组只有12.2%保持持续的MRD阴性，二组有明显差异。治疗结束后的3个月可以检测到MRD的患者，治疗结束后的18个月时，伊布替尼联合维奈克拉组仅有6.5%患者发生临床进展，苯丁酸氮芥联合奥妥珠单抗组有68.1%患者发生临床进展。上述结果表明，伊布替尼联合维奈克拉治疗，无论是否获得MRD比较深层次的缓解，患者发生进展的可能性均明显下降。根据IGHV突变状态分析的结果显示，伊布替尼联合维奈克拉治疗结束后和治疗结束后的３个月时，IGHV无突变患者的uMRD获得率52.2%和59.7%，有突变患者为31.1%和40.6%，没有突变患者达到uMRD的比例更高，而且时间更早，这个是大家所关注的一种特殊情况。中位随访34.1个月，伊布替尼联合维奈克拉组的PFS不受IGHV突变影响，而奥妥珠单抗联合苯丁酸氮芥组患者的PFS受IGHV突变影响，没有突变患者更早复发。这表明伊布替尼联合维奈克拉治疗可以克服IGHV突变的影响，使患者有更多获益，而奥妥珠单抗联合苯丁酸氮芥治疗不能克服IGHV突变影响。

 

通过这项研究得出的结论是，治疗结束后的18个月，固定疗程的伊布替尼联合维奈克拉治疗比苯丁酸氮芥联合奥妥珠单抗治疗的uMRD反应的持续性更好；伊布替尼联合维奈克拉治疗，没有IGHV突变患者的uMRD比例更高，而且更早达到，无论IGHV状态如何，大部分患者治疗结束后仍能够维持uMRD反应；可检测到MRD的患者，伊布替尼联合维奈克拉治疗结束后的18个月内较少发生临床进展。

 

 

 

伊布替尼（IBR）+维奈克拉（VEN）是有效的CLL治疗方法。我们既往报道了IBR+VEN治疗高危CLL II期研究的一线队列结果（Jain，NEJM 2019，JAMA Oncology 2021）。下文报告了120例患者的最新数据（80例患者为原始发表队列，40例患者为扩展队列），中位随访4年。

 

 

既往未经治疗的CLL患者符合IWCLL治疗标准。所有患者至少有一个高危特征：del（17p）、突变TP53、del（11q）、未突变IGHV或≥65岁。患者每天420 mg IBR治疗3个周期后与VEN（每周剂量递增，直至至每天400 mg）联合治疗24个周期（28天1周期）。联合治疗24个周期时骨髓（BM）无法检测到MRD（U-MRD）（流式细胞术，敏感性10-4）的患者停止VEN+IBR治疗，MRD+患者继续IBR治疗。研究修订后允许24个周期联合治疗后仍BM MRD+患者再进行12个周期VEN+IBR治疗。反应评估包括BM和CT研究（2008IWCLL标准）。U-MRD定义为<0.01%，低MRD+为0.01%至<1%，高MRD+为≥1%。无进展生存（PFS）指从研究治疗开始到CLL进展、Richter转化或任何原因死亡。治疗后每6个月监测一次血液MRD。

 

 

2016年8月至2019年2月，共纳入120例患者，基线特征如表1所示。中位随访48.8个月，6例患者在IBR单药治疗的前3个周期退出研究，114例患者开始VEN治疗。12个周期联合治疗后，62/120例（52%）获得BM U-MRD，43/120例（36%）BM MRD+（低MRD+，n=35；高MRD+，n=8）。24个周期联合治疗后，77/120例（64%）获得BM U-MRD，24/120例（20%）BM MRD+（低MRD+，n=23；高MRD+，n=1）。最终86/120例（72%）以BM U-MRD为最佳治疗反应。

 

我们评估了基线患者和疾病特征（年龄、性别、IGHV突变状态、CLL FISH检测、复杂核型、TP53突变、del（17p）/TP53突变），6和12个月以及IBR+VEN联合治疗期间的任何时间的BM U-MRD率。联合治疗6个月时，TP53突变与BM U-MRD率较低相关（P=0.03），但上述特征（包括TP53突变）均与12个月时的BM U-MRD率或联合治疗期间的任何时间的以MRD作为最佳反应率无关。12个月时突变IGHV患者的U-MRD率（P=0.09）和以U-MRD作为最佳反应率（P=0.09）趋向于低于未突变IGHV患者。

 

4年PFS为94.5%（95%CI，90.3%-98.9%），4年OS为96.6%（95%CI，93.3%-99.9%）。TP53异常和正常CLL的4年PFS如图1所示，del（17p）/TP53突变（n=27）患者的4年PFS为90.9%，无del（17p）/TP5突变（n=93）患者95.5%。上述患者/疾病特征均与PFS无关。

 

24个周期联合治疗结束时BM U-MRD的77例患者中，73例停止所有治疗，4例根据医生意见继续IBR治疗。24个周期联合治疗后中位23.9个月，77例患者中11例血液MRD复发（定义为连续2次随访MRD≥0.01%），其中10例未行任何CLL治疗，只是监测随访无疾病进展，1例患者在22个月无治疗间隔后疾病进展，目前正在接受acalabrutinib治疗。

 

24个周期联合治疗结束时，24例患者BM MRD+（低MRD+，n=23；高MRD+，n=1），只有1例高MRD+患者发生Richter转化，其余23例患者（均为BM低MRD+，范围0.01-0.95%）继续IBR单药治疗。最近研究修订后规定24个周期联合治疗后MRD+患者可再进行12个周期VEN周期，18/23例恢复VEN治疗，11/18例（61%）患者在联合治疗第3年达到U-MRD。

 

 

本文报告了IBR+VEN一线治疗CLL（n=120）的长期随访结果，4年PFS为94.5%。MRD反应和PFS与基线患者/疾病特征无关。BM MRD+患者继续联合治疗，部分患者可以达到U-MRD。

 

 

苏丽萍教授：第三项研究是伊布替尼联合维奈克拉一线治疗CLL的4年随访数据。这项研究纳入了120例初治CLL患者，其中原始队列80例，扩展队列40例。首先也是伊布替尼每天420mg诱导治疗3个周期，然后联合维奈克拉治疗24个周期，每周期28天，维奈克拉每周剂量递增至每日400mg。24个周期治疗结束后骨髓MRD如果小于0.01%，停止伊布替尼联合维奈克拉治疗，如果没有达到标准，再加用12个周期联合治疗，主要研究终点是缓解率和PFS。所有患者具备至少一种高风险因素，如TP53突变、17p-、11q-、IGHV无突变或年龄≥65岁。uMRD定义是<0.01%，低MRD定义是0.01到1%，高MRD定义是≥1%。以上是患者的基线特征。

 

中位随访48.8个月，12个周期治疗结束时52%患者获得骨髓uMRD缓解，24个周期治疗结束时上升到64%，最终以骨髓uMRD作为最佳缓解的患者为72%。24个周期结束时骨髓MRD仍为阳性患者继续12个周期联合治疗，可以使部分患者达到满意的uMRD。4年的PFS是94.5%，4年的OS是96.6%，不同TP53状态下4年PFS相似，分别是90.9%和95.5%，这些结果意味着伊布替尼联合维奈克拉治疗可以克服TP53突变影响，使得有突变与无突变患者达到同样的PFS和OS。

 

通过这项研究得出的结论是，伊布替尼联合维奈克拉治疗具有高危因素的CLL患者，骨髓uMRD可以高达72%，4年PFS达94.5%，PFS获益和TP53、IGHV状态没有关系。