编者按：第65届美国血液学会（ASH）年会于当地时间2023年12月9～12日在美国圣迭戈（San Diego）圆满召开。作为全球血液领域中规模最大和内容最为全面的血液学顶级学术盛会，今年ASH大会上又有众多血液学前沿进展和突破性临床数据公布。本期《肿瘤瞭望》特别邀请到哈尔滨血液病肿瘤研究所所长马军教授，就本次大会上急性淋巴细胞白血病（ALL）方面的重磅研究进行盘点与介绍，涵盖成人ALL免疫治疗、酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗、化疗等方面的最新药物进展情况，以及儿童ALL治疗方面的相关重要更新。

 

 

 

研究介绍：研究者设计了一项针对成人Ph-CD19+B-系ALL（Ph-B-ALL）的II期试验（GIMEMA LAL2317），治疗方案由儿童化疗骨架组成，在年龄＞55岁的患者中进行剂量调整，其中增加了两个周期贝林妥欧单抗治疗，第一个周期在早期巩固周期3（大剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷）后，第二个周期在延迟巩固周期6后。该试验的主要目的是评估第14周后（TP3）贝林妥欧单抗对早期MRD阴性率的影响。

 

主要结果：研究纳入149例患者。中位年龄为41岁（18～65岁），其中28例患者（19%）年龄超过55岁。81例患者为男性，中位白细胞计数（WBC）为4.5×109/L（1～474）；12例KMT2A重排，5例携带TCF3::PBX1，31例分类为Ph样。中位随访期为37.5个月（0.55～62.8）。在诱导结束时（TP1，周期1和2后），131例患者（88%）获得完全缓解（CR）。TP2，即早期巩固治疗后，85例患者（70%）MRD阴性。TP3，即贝林妥欧单抗第一个治疗周期后，102例患者实现MRD阴性，MRD阴性率增加到93%（P<0.001）。在整个队列中，36个月时总生存（OS）率和无病生存（DFS）率分别为71%和66%。

 

不同年龄组OS率有显著差异（P=0.00013）：18～40岁、40～55岁和>55岁的患者分别为76%、74%和49%。当对患者进行TP2 MRD分层时，MRD阴性患者的OS和DFS明显优于MRD阳性患者（分别为P=0.0006和P<0.0001）。在TP3时，由于MRD阳性患者样本量较小，MRD阴性和MRD阳性患者之间的生存差异被消除，MRD阴性患者OS率和DFS率分别为82%和68%，MRD阳性患者则为80%和70%。

 

研究结论：这项II期试验显示了贝林妥欧单抗治疗Ph-B-ALL的获益，93%的患者在接受第一个周期贝林妥欧单抗治疗后，实现MRD阴性。中位随访37.5个月，OS率和DFS率分别为71%和66%，优于历史对照，尤其是55岁以下的患者。重要的是，在TP3时，由于绝大多数患者实现了MRD阴性，MRD状态不再影响生存，突出了贝林妥欧单抗在ALL中观察到的治疗作用。

 

 

 

研究介绍：这是一项单臂II期研究（NCT05594784），入组患者为年龄≥14岁的初诊Ph+ALL患者。在第一个治疗周期，患者接受维奈克拉（100 mg d1，200 mg d2，400 mg d3～28）、奥雷巴替尼（40 mg，隔日一次）、长春新碱（第1、8、15、22天1.4 mg/m2，最大剂量2 mg）和泼尼松（第1～14天60 mg/m2，15～28天注射40 mg/m2）联合治疗（图1A）。在第二和第三个治疗周期，患者接受维奈克拉（400 mg，连续7天）、奥雷巴替尼连续隔日口服、泼尼松注射（60 mg/m2，连续7天）。每28天为一个周期。在第一个治疗周期达到完全分子学缓解(CMR)的患者，奥雷巴替尼的剂量从40 mg减量至30 mg隔日一次。研究主要终点是第3个月时的CMR率。

 

主要结果：从2022年8月到2023年4月，共有31例患者入组。所有患者都完成了3个周期的治疗，可以评估主要终点。数据截止日期为2023年7月25日，中位随访时间为5.8个月。中位年龄为40岁（20～66岁），男性占58.1%。23例患者（74.2%）表达了p190转录本，8例患者（25.8%）表达了p210转录本。BCR:ABL1的中位表达水平为96.33%（70.79%～175.39%）。所有患者在第1周期结束时均达到完全缓解（CR），未发生肿瘤溶解综合征或治疗相关死亡。第一个周期结束时，17例患者（54.8%）获CMR，8例患者（25.8%）获主要分子学缓解（MMR）。第三个周期结束时，19例患者（61.3%）获CMR，10例患者（32.3%）获MMR（图1B）。在最后一次随访时，没有患者发生复发或死亡。该方案耐受性和安全性良好，大多数副作用为1～2级。与强化化疗联合TKIs治疗的历史数据相比，该方案中患者的输血需求和感染发生率显著降低。没有患者因毒性而停用奥雷巴替尼或维奈克拉治疗。

 

研究结论：奥雷巴替尼联合维奈克拉和低强度化疗在初诊Ph+ALL患者中安全有效。该方案在没有强化化疗或免疫治疗的情况下，可获得较高的CMR率。

 

 

 

研究介绍：本研究旨在比较ATRIALL子研究与GRAALL-2014/T试验中有无接受奈拉滨治疗成人高危（HR）T-ALL患者的结果。ATRIALL子研究入选患者符合HR特征，且基线时无中枢神经系统（CNS）受累，以及在第12周巩固治疗1（即第一个奈拉滨疗程）前连续实现完全缓解（CR）。在巩固（2个周期）和维持（3个周期）期间，给予奈拉滨（第1、3、5天1500 mg/sqm）联合依托泊苷和环磷酰胺治疗，最多5个疗程。对于MRD1≥10-3和/或巩固治疗1后MRD2≥10-4的患者，在一个奈拉滨疗程后有资格接受异基因造血干细胞移植（HSCT）。GRAALL-2014/T试验有33例患者符合ATRIALL入选标准，但未被纳入ATRIALL子研究，而接受无奈拉滨的标准治疗（SOC）。比较ATRIALL/CNS-队列与对照队列的MRD反应、累积复发率（CIR）、无病生存期（DFS）和总生存期（OS）。

 

主要结果：ATRIALL/CNS-（n=112）与对照队列（n=33）患者表现出相似的特征，但对照队列患者中位随访期更长（图A）。ATRIALL/CNS-队列患者巩固治疗后达到了较低的MRD3水平（P=0.05）。在MRD1≥10-4的55例患者中，有36例（65%）在接受奈拉滨治疗后达到了不可检测的MRD3，有5例（31%）在接受SOC后达到了不可检测的MRD3（P=0.02）。当在HSCT时间进行审查时，奈拉滨与CIR的显著降低（SHR=0.48，95%CI：0.23～0.99；P=0.045）、DFS延长趋势相关（HR=0.52，95%CI：0.26～1.07；P=0.075）（图B、C）。当未在HSCT时间进行审查时，这一差异没有达到显著性。事实上，不符合HSCT条件的高危患者在CIR（SHR=0.43，95%CI：0.20～0.98；P=0.045）和DFS（HR=0.46，95%CI：0.21～1.03；P=0.06）方面获益于奈拉滨。非早期T细胞前体(ETP)ALL患者的CIR（SHR=0.03，95%CI：0.17～0.89，P=0.025）和DFS（HR=0.47，95%CI：0.22～0.99；P=0.048）显著改善，而ETP-ALL患者没有从奈拉滨治疗中获益。

 

研究结论：虽然奈拉滨在研究人群中没有产生总体改善的结果，但在有利的MRD反应者和非ETP患者中观察到了获益。需要更多的前瞻性研究，来进一步阐明可能从奈拉滨中获益的特定患者亚组。

 

 

 

研究介绍：这是一项评估在HCVAD方案中添加NEL、ASP、VEN效果的II期试验，纳入既往未经治疗或仅接受过最低限度治疗的T-ALL/LBL患者，接受8个周期（C）的HCVAD（C 1、3、5、7）与高剂量阿糖胞苷和甲氨蝶呤（MTX）（C 2、4、6、8）交替治疗，间隔约3周。队列1：在C8后开始接受两个周期的NEL治疗；队列2：在C4和C5后接受NEL治疗；队列3：在NEL治疗第5天添加PEG；队列4：在每个周期前7天添加VEN；队列5：除ETP-ALL或持续可测量MRD患者外，其他患者在C1后不再接受VEN治疗。

 

主要结果：5个研究队列共纳入133例患者（队列1=30，2=49，3=17，4=16，5=21）（表1）。80例患者（60%）患有T-ALL，52例患者（39%）患有T-LBL，1例患者患有ETP/髓样双表型白血病。整个队列的中位年龄为35岁（18～78岁），102例患者（77%）为男性，83例患者（62%）为白人，18例患者（14%）体力状况评分（PS）≥2分。在中位随访62个月时，中位总生存期（OS）尚未达到（NR），3年OS率为71%，5年OS率为64%。接受HCVAD+NEL（队列1+2）、HCVAD+NEL+PEG（队列3）和HCVAD+NEL+PEG+VEN（队列4+5）治疗的患者3年OS率分别为66%、88%和76%（图1）。两个VEN队列的中位OS均未达到，队列4的3年OS率为72%，队列5为88%（P=0.51），但后者的随访时间明显较短（33 vs.15个月）。

 

研究结论：在HCVAD+NEL+PEG+/-VEN治疗下，T-ALL/LBL成人患者有较好的长期生存率，3年OS率为76%～88%。需要更大规模的前瞻性试验和更长时间的随访来证明进一步的获益。

 

 

 

研究介绍：本研究报告了COG两项国际3期试验中接受T-ALL治疗的AYA队列的结果。AYA患者被定义为年龄≥16岁（AALL0434：n=226；AALL1231：n=107）。AALL0434和AALL1231增强型BFM(ABFM)方案的主要区别包括AALL0434在诱导阶段使用泼尼松，而AALL1231使用地塞米松，以及AALL0434大多数参与者接受颅脑放射治疗，而AALL1231仅针对中枢神经系统受累的患者。

 

主要结果：在AALL0434中，AYA患者的4年DFS率为81%，而16岁以下患者则为84%（P=0.5965），OS率分别为88%和90%（P=0.3478）。在AALL1231中，AYA患者（n=107）和非AYA患者（n=508）的4年EFS率分别为（82.7±3.9）%和（82.2±1.7）%（P=0.727），OS分别为（86.5±3.5）%和（88.4±1.5）%（P=0.553）。AALL0434和AAL1231的综合结果数据显示，AYA患者（n=333）和非AYA患者（n=1844）的4年EFS率分别为（82.2±2.4）%和（83.9±0.9）%（P=0.52）（图1），OS分别为（87.5±2.1）%和（90±0.8）%（P=0.19）。在AALL0434中，与非AYA患者相比，AYA患者初始白细胞计数较高（P=0.0004）和风险级别较高（P=0.0002）；除上呼吸道感染（9.4%vs.1.8%；P=0.0001）和骨坏死（4.8%vs.17.7%；P<0.0001）外，非AYA与AYA患者的毒性发生率无显著差异。

研究结论：在COG研究AALL0434和AALL1231中，AYA患者显示出显著的总体获益。尽管ABFM方案存在差异，并且AALL0434中AYA患者具有较高的风险特征，但在两项研究中AYA和非AYA患者的生存率均无显著差异。AALL0434中AYA和非AYA研究参与者的治疗相关毒性发生率相似。

 

 

 

研究介绍：本研究利用COG-AALL03N1收集的数据，分析高剂量强度（DI，DI=处方治疗剂量/计划方案剂量）与血液毒性和复发风险之间的关联。高DI是指在研究的前4个月内，6-巯基嘌呤DI(6MPDI)或甲氨蝶呤DI(MTXDI)在任何时候都≥110%，或在研究入组时，6MPDI或MTXDI为100%至110%，且在前4个月内增加了≥25%。所有其他患者被归为正常DI。

 

主要结果：共纳入符合条件的参与者410例，患者特征见下表；中位随访时间为7.9年（0.2～13年）。高DI患者的中位6MP依从率较低（94.6%vs.97.0%，P=0.02）。血液学剂量限制性毒性（DLT）：高DI的依从者中血液毒性患者的比例显著高于正常DI的依从者（38.1%vs.18.5%，P=0.0003）；非依从者的血液毒性比例在DI状态方面没有显著差异（18.5%vs.10.5%，P=0.4），见下图。多变量分析显示，高DI与依从者的血液毒性风险增加2.9倍有关（95%CI：1.6～5.1，P<0.001），而与非依从者的血液毒性风险增加2.1倍无关（95%CI：0.4～10.1，P=0.4）。暴露于高DI的依从患者调整后复发风险较暴露于正常DI的依从患者高2.2倍（95%CI：1.0～5.1，P=0.06）。而与正常DI相比，暴露于高DI的非依从患者复发风险没有升高（HR 0.9，95%CI：0.2～3.8，P=0.8）。

 

结论：在维持治疗期间，坚持口服6MP的ALL患儿高抗代谢剂量强度与较高的血液学毒性和复发风险增加有关。这些发现为临床医生提供了有关超过方案剂量升级问题的信息，特别是在治疗依从的患者中。