编者按：真实世界多中心REFRACT研究结果发现，放化疗后靶向治疗或单纯放疗联合靶向治疗可能为亚洲局部晚期EGFR突变非小细胞肺癌患者带来最佳获益。该研究成果曾在2020年世界肺癌大会进行口头报告，全文2022年12月7日在线发表于《国家癌症中心杂志》（Journal of the National Cancer Center）。本文中，REFRACT研究的多名研究参与者表达了自己的见解。

 

论文封面截图

 

真实世界多中心REFRACT研究结果发现，放化疗后靶向治疗或单纯放疗联合靶向治疗可能为亚洲局部晚期EGFR突变非小细胞肺癌患者带来最佳获益。

 

目前，国际和中国的肺癌治疗指南推荐同步放化疗后免疫巩固治疗作为局部晚期非小细胞肺癌首选的治疗方式。但是一些研究提示EGFR突变患者接受免疫巩固治疗并无明显获益。此外，这些指南多根据非亚洲人群为主体的研究结果制定，而亚洲人群EGFR突变比例较高，同步放化疗后免疫巩固治疗恐怕无法带来最佳获益。REFRACT研究聚焦这一问题，旨在探讨亚洲局部晚期EGFR突变非小细胞肺癌患者真实世界的最佳治疗模式和临床结局。

 

REFRACT研究纳入了来自全国10个省市共12个大型肿瘤中心和综合性医院的440例局部晚期EGFR突变非小细胞肺癌患者，并根据治疗方式分为放化疗组，放疗联合靶向治疗组（无论是否使用化疗）及单纯使用EGFR-TKI靶向治疗组。三组中位PFS分别为12.4、26.2和16.2个月（P＜0.001），中位OS分别为51.0、67.4和49.3个月（P=0.084）。与放化疗组相比，放疗联合靶向治疗组的PFS（aHR，0.40；95%CI：0.29~0.54；P＜0.0001）和OS（aHR，0.61；95%CI：0.38~0.98；P=0.039）改善显著；单纯使用EGFR-TKI靶向治疗组有更长的PFS（aHR，0.66；95%CI：0.50~0.87；P=0.003）而OS（aHR，0.90；95%CI：0.62~1.32；P=0.595）未见明显差异。该研究结果提示放疗联合靶向治疗组临床结局最好，放疗联合靶向治疗可能为亚洲局部晚期EGFR突变非小细胞肺癌患者的最佳治疗模式。

 

 

REFRACT研究数据来自东北、华北、华东、华中10个省市地区，共12个大型肿瘤中心和综合性医院（中国医学科学院肿瘤医院、河南省肿瘤医院、浙江省肿瘤医院、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院、华中科技大学同济医学院附属同济医院、山西省肿瘤医院、北京胸科医院、山东省立医院、杭州市肿瘤医院、天津市肿瘤医院、沧州市中心医院、福建省肿瘤医院），多名研究参与者表达了自己的见解。

 

亚洲不吸烟女性肺腺癌患者为EGFR高突变人群，40%~50%可发生EGFR基因敏感性突变，具有独特的生物特性。EGFR-TKI靶向治疗高效低毒，已经成为晚期EGFR突变患者的标准一线治疗，疗效优于传统化疗，是精准医学临床应用的突破。对于局部晚期EGFR突变非小细胞肺癌患者，因目前尚无大型前瞻性证据支持最佳综合治疗策略，同步放化疗后免疫巩固治疗的模式可能并不完全适用在该部分患者，因为在PACIFIC研究中，只有6.0%的患者为EGFR敏感性突变，且Durvalumab并没有明显的获益。此外，因EGFR-TKI靶向治疗获批适应症为ⅢB期和Ⅳ期，加之患者对传统放化疗的恐惧，在我国有相当多的EGFR突变不可手术Ⅲ期NSCLC患者接受了单纯靶向治疗而非目前国际上的标准治疗——同步放化疗。为探索这部分特殊患者的最佳综合治疗策略，我们在全国十个省份地区的大型肿瘤中心和综合性医院进行病例筛选、调阅、分析、讨论、质控等，地域横跨中国南北西东，前后历时3年共筛选了近万例患者数据，完成了这项迄今为止最大规模的局部晚期EGFR突变非小细胞肺癌真实世界研究。本研究随访时间较长，提供了成熟的生存数据。该研究采用了多种统计学分析方法以尽量减少组间的混杂偏倚，包括逆概率加权（IPTW）方法校正组间差异。该方法是减少多组观察性数据间混杂偏倚的有效方法，可最大程度地接近前瞻性随机对照研究结果。

 

这次非常荣幸能有机会和王绿化教授领衔的各位国内放疗界大咖一起深入合作。通过这次真实世界的合作研究，我深刻地感受到各位同仁对获取高质量临床证据的高涨热情和深刻理解，包括通力合作的精神、回顾性数据的前瞻性设计收集和整理、高质量可回溯的数据库的建立、前瞻性和多维度的统计学方法的应用等。期待今后类似的国内原创、高质量临床研究继续不断涌现，指引临床实践。

 

REFRACT研究结果给局部晚期EGFR突变非小细胞肺癌的治疗提供了强有力的参考数据。这提示放疗是局部晚期EGFR突变非小细胞肺癌的治疗中最强有力的工具之一。虽然新型靶向治疗药物也能够取得较好的近期疗效，但是只有与放疗相结合才能够取得最佳疗效。让我们一起期待后续几个前瞻性III期大样本研究能够为我们带来更为坚实的临床证据！

 

对于局部晚期非小细胞肺癌患者，PACIFIC和GMSTONE研究证实了同步或序贯放化疗联合免疫治疗可以进一步提高疗效。然而，对于EGFR等驱动基因突变的患者最佳治疗模式仍存在争议。REFRACT研究对来自12个中国癌症研究机构的数据进行了回顾性分析，研究结果显示局部晚期EGFR突变非小细胞肺癌患者中，一线使用RT+TKI±化疗与更优的PFS和OS相关，该数据为放疗联合靶向治疗在局部晚期EGFR突变非小细胞肺癌患者中的作用提供了重要的依据。

 

局部晚期EGFR突变非小细胞肺癌免疫治疗获益不明确。王绿化教授领衔的中国最大规模真实世界研究（REFRACT）认为此类患者用放化疗或单纯放疗联合EGFR-TKIs可以获得最佳生存，填补了该项空白，并为无法耐受同步放化疗或免疫无获益的此类患者提供了更有效方案，意义重大！

 

对于局部晚期EGFR突变非小细胞肺癌患者，局部治疗和靶向治疗同样重要。尤其是在靶向治疗耐药之前，在亚克隆形成对肿瘤生长产生重大影响之前，放疗不只是姑息治疗，更可以作为根治性手段发挥更大作用。

 

局部晚期EGFR突变非小细胞肺癌在接受放化疗后局控相对较好，但更易出现远处失败，因此将更为有效的系统治疗（比如EGFR-TKI）整合到这部分患者的综合治疗中势在必行。REFRACT研究在这方面适时地给出了客观有效的证据，在一定程度上回答了困扰临床多年的难题。

 

PACIFIC研究奠定了同步放化疗联合Durvalumab维持治疗在局部晚期非小细胞肺癌中的一线治疗地位。但亚组分析显示EGFR驱动基因突变患者不能从PACIFIC模式中获益。随后又有三项来自真实世界中的研究数据同样证实了这个观点。既然免疫治疗不可行，分子靶向治疗效果如何，这个问题一直没有明确的答案。近日，中国医学科学院肿瘤医院王绿化教授、毕楠教授领衔国内12家医疗机构，通过回顾性数据的前瞻性设计和收集，采用高质量、多维度的统计学方法，明确了化放疗后EGFR-TKI维持或放疗联合EGFR-TKI可以给局部晚期EGFR突变非小细胞肺癌患者带来PFS和OS的双重获益。这为局部晚期EGFR突变非小细胞肺癌患者的有效治疗添加了有力的证据，同时也为后续王绿化、陈明、傅小龙三位教授共同牵头的阿美替尼联合放疗对比同步放化疗的前瞻性多中心III期临床研究的顺利完成增添了信心。

 

对于局部晚期EGFR突变非小细胞肺癌，国内外指南一直推荐放化同步治疗。随着EGFR药物在亚洲人群使用后，在晚期患者取得了令人惊喜的治疗效果。EGFR靶向药甚至被称作是上帝送给东方人的礼物，这种全身治疗能否配合放疗应用在更早的III期患者？REFACT真实世界研究对这个问题给出了一个肯定的方向性的崭新答案。更重要的是，这项研究启发我们敢于面对临床实际问题，敢于尝试新的治疗方案，敢于写出适合中国人自己的临床治疗指南。目前，EGFR靶向药已经三代同堂，哪个更适合搭档放疗取得更好的疗效，毒性反应能否耐受，REFACT研究开启了一系列新的临床科研方向。

 

局部晚期EGFR突变非小细胞肺癌患者是一个特殊的群体，目前针对该群体临床证据较少，最佳治疗模式尚不清楚。我们的研究为改善这类患者的预后提供了真实世界的临床证据，是精准医学在临床的突破性进步。