编者按：随着我国人口老龄化加速，老年肺癌患者人数也呈上升趋势。然而，由于老年患者可能存在复杂的合并症，加之临床试验中老年患者占比不高（临床研究中65岁是“老年”患者最常用的临界值），限制了免疫检查点抑制剂（ICBs）等新型疗法在老年人群中的应用，使得这一人群的肺癌治疗面临巨大的未满足的需求。中国医科大学附属第一医院赵明芳教授在本刊专访中，介绍了老年癌症患者的免疫特征及老年肺癌免疫治疗临床与真实世界研究数据，并展望免疫治疗对这一人群的获益前景。

 

 

 

赵明芳教授：人体衰老具有一定的分子特征，如基因组不稳定、蛋白质稳态缺失、端粒磨损、线粒体功能障碍、表观遗传性状改变、细胞衰老和干细胞耗竭等。免疫衰老是与年龄相关的免疫系统失调，即效应免疫细胞亚群和整体免疫功能下降，该过程包括胸腺萎缩、naive T细胞减少、记忆型T细胞功能降低和T细胞识别抗原多样性降低等因素。衰老细胞能通过分泌炎症及癌基因相关因子促进邻近癌前细胞发生癌变。促炎细胞因子分泌增加会促进多个器官和组织的炎症反应，导致适应性免疫系统如抗原递呈细胞、巨噬细胞、NK细胞发生改变，向临近细胞传递衰老信号，从而加速免疫衰老的进程。免疫衰老主要发生在效应T细胞和其他肿瘤免疫相关细胞中。肿瘤细胞和衰老微环境之间具有相互作用，衰老微环境可重新编程间质成纤维细胞群体、细胞外基质（ECM）和免疫浸润，从而驱动肿瘤的发生和进展，此外还可降低肿瘤细胞对抗肿瘤药物治疗的反应^[1，2]。

 

临床前数据表明，免疫衰老通过“炎症”过程使老年癌症受试者发生严重免疫相关不良事件（irAE）的风险增加，但临床应用ICBs过程中发生irAE风险是否增加，还有待证实。既往随机对照试验（RCT）表明，目前ICBs在老年患者中有较为确切的疗效：

 

一项对KEYNOTE-010、KEYNOTE-024和KEYNOTE-042试验进行的汇总分析中，2612例意向治疗人群中共有264例≥75岁非小细胞肺癌（NSCLC）、PD-L1 TPS≥1%的患者，他们的中位年龄为77岁，鳞癌占65%；接受帕博利珠单抗作为一线和二线治疗的患者比例分别为65.5%和26.1%。中位随访11.7个月，结果显示，免疫治疗相比化疗在PD-L1 TPS≥50%患者中的OS分别为23.1 vs.8.3个月，在PD-L1 TPS≥1%患者中的OS为15.7 vs.11.7个月。与化疗相比，帕博利珠单抗可显著延长肺癌患者的OS，且与年龄无关。

 

2021年ASCO大会公布了一项PD-L1表达水平1-49%的NSCLC患者一线应用免疫联合化疗或免疫单药的荟萃分析结果，共纳入8个随机对照试验。中位随访12.1个月，与PD-1单药组（n=529）相比，免疫联合化疗组（n=639）的PFS（7.7 vs 4.2个月）和OS（21.4 vs 14.5个月）更长。老年患者（≥75岁，n=132）在不同免疫联合方案组合中的治疗结果相似。

 

2022年ASCO大会公布了一项PD-L1≥50%的晚期NSCLC患者一线应用免疫联合化疗或免疫单药的汇总分析，共纳入12项随机对照研究。共3189例患者。分析结果显示，免疫联合化疗组（n=455）和免疫单药治疗组（n=1298）的中位OS分别为25.0个月和20.9个月，中位PFS分别为9.6个月和7.1个月，两组ORR分别为61%和43%。在探索性分析中，PD-L1≥50%的晚期NSCLC患者中，免疫联合化疗具有更好的PFS，但OS相似。老年患者（≥75岁，n=185）接受联合治疗并不能够增加获益，提示这部分患者使用PD-1单药治疗有更好的OS和PFS获益。

 

此外，已开展的多项大型RCT研究也显示老年患者接受免疫治疗均有不同程度获益（表1）。

 

表1.已开展的免疫治疗大型RCT中老年人的获益情况

 

 

赵明芳教授：近年来有多项关于肺癌免疫治疗的非随机研究和真实世界研究开展，并报告了年龄亚组结果：

 

一项单中心回顾性研究纳入了2013-2017年间一线接受PD-(L)1抑制剂治疗的245例NSCLC患者，＜60岁、60-69岁、70~79岁、≥80岁患者分别占26.1%、31.4%、31.0%和11.4%。各年龄组患者mPFS分别为1.81个月、2.53个月、3.75个月和1.64个月(P=0.055)，在老年患者中有更明显的获益趋势，而在年龄最大的老年受试者中没有表现出获益。各年龄组mOS分别为13.01个月、14.56个月、12.92个月和3.62个月(P=0.011)。免疫治疗相关毒性、类固醇使用和住院率在年龄上无差异^[3]。

 

2021年世界肺癌大会上发表的一项研究，共纳入86173例IV期NSCLC患者，≥75岁和＜75岁组分别有24136例和62037例。≥75岁组中，接受免疫检查点阻断剂（ICB）治疗者OS明显长于未接受ICBs的患者（11.9 vs 5.4个月；HR 0.61，95%CI：0.58~0.64）。在多因素Cox分析中，≥75岁组ICBs治疗的OS获益与＜75岁组相似（HR 0.61，95%CI：0.58~0.65 vs HR 0.68，95%CI：0.66~0.70）。在未接受ICBs治疗的患者中，年龄对OS的不良预后影响更大^[4]。

 

荷兰国家注册研究中纳入2302例含铂化疗失败后接受免疫治疗的NSCLC患者，分析显示ORR为21.8%，中位OS为12.6个月，≥75岁组与其他年龄组无明显差异；预后较差仅与不吸烟、PS≥2和接受姑息性放疗相关，与年龄无关^[5]。法国一项真实世界研究中纳入902例接受纳武利尤单抗治疗的晚期NSCLC患者，分析显示其OS同样与年龄无关^[6]。

 

综上，多项根据年龄分层的前瞻性和回顾性研究结果显示，老年患者能否从免疫治疗中获益，年龄不是根本因素，需要结合PS评分等因素综合评估。

 

 

赵明芳教授：在全球人口显著老龄化的背景下，老年恶性肿瘤患者数量逐年增加。以肺癌为例，患病人数增长最快的是65岁以上的人群。数据统计，2003年美国47%肺癌新发病例发生在70岁或以上的人群中，确诊时年龄为80岁及以上的患者占比达14%^[1]。截至2018年，超过35%的肺癌新发病例发生在年龄超过75岁以上的人群。

 

首先，目前的抗肿瘤药物临床试验中，老年患者代表性严重不足。例如，Ludmir EB等人总结了302项抗肿瘤药物Ⅲ期临床试验7，受试者的平均年龄比平均发病年龄低6.49岁，年龄差异最大当属肺癌的临床试验（表2）。因此，后续开展的免疫检查点抑制剂临床试验，应有意识地增加老年癌症患者入组人数，或开展老年癌症患者安全性研究和数据分析，为优化这一人群的治疗方案提供更详实的科学依据。

 

表2.临床试验中的年龄差异性

 

再者，目前我国的肿瘤科医生还没有可行的治疗前评估体系，往往是基于患者基础疾病、合并症以及ECOG评分等常用指标，根据自身经验来选择用药。美国NCCN指南推荐使用CGA系统进行用药前评估，在老年癌症患者治疗前，综合肿瘤并发症、患者认知功能、营养状况、多种慢性病药物的联合应用等方面进行评估8。国外肿瘤学界建议老年科医师也参与诊疗方案制订，实行多学科会诊。鉴于此，我国临床及学术机构也可以建立多学科协作机制，综合多维度评分，在老年癌症患者接受免疫治疗前进行适当的评估，从而更好地预测治疗的敏感性、耐受性及可能发生的风险，提高治疗获益。

 

参考文献

 

1 Owonikoko TK，Ragin CC，Belani CP，et al.Lung cancer in elderly patients:an analysis of the surveillance，epidemiology，and end results database.JCO 2007;25:5570–7.

 

2.Elias R，Karantanos T，Sira E，et al.Immunotherapy comes of age:immune aging&checkpoint inhibitors.J Geriatric Oncol 2017;8:229–35.

 

3.Lichtenstein MRL，Nipp RD，Muzikansky A，et al.Impact of age on outcomes with immunotherapy in patients with non-small cell lung cancer.J Thoracic Oncol 2019;14:547–52

 

4.B akamori S，Komiya T，Powell E.MA15.07 Survival Benefit From Immunocheckpoint Inhibitors in Stage IV Non-small Cell Lung Cancer Patients≥75 Years Old of Age.Journal of Thoracic Oncology.2021;16:S936

 

5.mit HJM，Aerts J，van den Heuvel M，et al.Effects of checkpoint inhibitors in advanced non-small cell lung cancer at population level from the National Immunotherapy Registry.Lung Cancer 2020;140:107–12.

 

6.Molinier O，Besse B，Barlesi F，et al.IFCT-1502 CLINIVO:real-world evidence of long-term survival with nivolumab in a nationwide cohort of patients with advanced non-small-cell lung cancer.ESMO Open 2022;7:100353.

 

7．Ludmir EB，et al.Factors Associated With Age Disparities Among Cancer Clinical Trial Participants.JAMA Oncol.2019 Dec 1;5(12):1769-1773.

 

8.Dotan E，et al.NCCN Guidelines Older Adult Oncology，Version 1.2021.J Natl Compr Canc Netw.2021 Sep 20;19(9):1006-1019