▌上海交通大学医学院附属仁济医院汪明李晓琦

 

胃肠间质瘤（GIST）是胃肠道最常见的间叶来源肿瘤，靶向药物用于GIST治疗并取得的巨大成功使这一相对少见的肿瘤引起了临床医师和研究者的高度关注。2022年是靶向药物伊马替尼获批用于晚期GIST治疗的第20年，在这20年中，一系列重要的基础及临床研究进展一方面加深了我们对GIST的认识，一方面也推动了GIST临床诊疗的进展。《中华消化外科杂志》2022年第9期刊登了上海交通大学医学院附属仁济医院曹晖教授撰写的《我国胃肠间质瘤临床诊疗与研究20年回眸与思考——理论、实践、探索、创新》，该文系统地梳理了20年来我国GIST临床诊疗与研究的进展并展望了GIST领域未来的发展方向。在此基础上，回眸刚刚过去的2022年，GIST领域同样精彩纷呈，不乏重磅研究，部分成果将深刻改变GIST的临床诊疗实践。在此，本刊特邀上海交通大学医学院附属仁济医院汪明博士和李晓琦博士对2022年GIST领域的重要进展做一盘点。

 

 

临床诊疗实践指南是规范诊疗行为的重要文件，体现了循证医学的精髓，其更新往往集中了新近最佳的临床科学研究和专家意见，能够一窥该领域的进展趋势。在过去的一年，GIST领域的国内外重要诊疗实践指南都有了不同程度的更新：2022年8月，中国临床肿瘤学会（CSCO）在《胃肠间质瘤诊疗指南2021》的基础上发布了《CSCO胃肠间质瘤诊疗指南2022》；2022年9月，美国国家综合癌症网络（NCCN）发布了最新版的“GIST临床实践指南（2022年第2版）”。

 

本次NCCN指南（2022V2）相较于2022V1，只对讨论和参考文献部分进行了更新，而CSCO指南则在国内外循证医学证据的基础上做出了重要的更新。本次CSCO指南更新要点包括：1）免疫组化检测部分，对于SDH缺陷型GIST I级推荐中新增SDHA检测（胃），II级推荐中新增SDHA检测（非胃）；2）二代基因测序（NGS）由经典型GIST的原III级推荐前移至II级推荐；3）影像学部分，危险度评估中补充注释了高危险度影像征象，附录中新增了GIST影像学鉴别诊断流程；4）一线治疗方面，阿伐替尼用于PDGFRA D842V突变GIST前移至I级推荐，同时新增拉罗替尼作为NTRK融合GIST的III级推荐；5）去除了伊马替尼一线治疗与局部治疗的联合应用中姑息放疗的III级推荐；6）调整了转移性GIST后线治疗的推荐，瑞派替尼前移至二线治疗的II级推荐，去除了四线治疗中阿伐替尼的II级推荐。

 

个人认为本次CSCO指南的更新对于临床实践的影响还是比较重要的，从这些更新中我们既可以看到对于病理和影像工作的细化要求，也可以看到精准治疗理念（阿伐替尼治疗PDGFRA D842V突变、拉罗替尼治疗NTRK融合）的进一步体现，而最大的亮点在于四线药物瑞派替尼用于二线治疗的推荐等级提升，反映出在INTRIGUE研究未取得阳性结果的背景下，我国GIST专家还是注意到了瑞派替尼卓越的安全性数据以及对于KIT 11突变人群的优势疗效。

 

2022年，GIST领域在各线药物上几乎都有重要研究成果问世，相对来说比较集中的还是当前的明星药物瑞派替尼，除此以外部分新药的数据值得关注，联合治疗模式也开始初现端倪。

 

瑞派替尼四线治疗的全球多中心研究INVICTUS的中国桥接试验于2020年4月由北京大学肿瘤医院在国内牵头开展，最终结果于2022年8月发表于Clinical Cancer Research杂志，该研究共入组39例晚期GIST患者，全部纳入安全性分析集，其中38例患者纳入有效性分析集，中位PFS 7.2个月，优于全球INVICTUS研究的6.3个月，客观缓解率（ORR）为18.4%，治疗相关不良反应（TRAE）发生率94.9%，基本为1-2级，3级及以上不良反应发生率为15.4%。瑞派替尼在中国GIST患者中良好的疗效和安全性得到了有效支持和验证，较高的ORR也有望为外科干预创造手术机会并延长治疗获益。

 

瑞派替尼的另一项重要III期临床研究INTRIGUE研究于2022年12月发表在Journal of Clinical Oncology杂志上，该研究旨在对比瑞派替尼和舒尼替尼用于既往接受过伊马替尼治疗失败或不耐受的GIST患者中的疗效和安全性，研究根据KIT/PDGFRA突变状态及对伊马替尼耐受性对患者进行分层，1：1随机分配入瑞派替尼组（n=226）或舒尼替尼组（n=227）。两组中KIT外显子11突变患者的中位PFS无统计学差异（8.3个月vs 7.0个月，HR 0.88；95%CI：0.66-1.16；P=0.36），总ITT人群的中位PFS也不具有统计学差异（8.0个月vs 8.3个月，HR 1.05；95%CI：0.82-1.33；P=0.72）。KIT外显子11突变人群中瑞派替尼组ORR为23.9%，而舒尼替尼组为14.6%（P=0.03）。瑞派替尼组安全性优于舒尼替尼，二者3/4级TRAE分别为41.3%和65.6%（P<0.0001），且前者的生存结局优于后者。在2022年6月的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上也公布了INTRIGUE研究中入组患者的自我报告结局和耐受性数据，结果显示，瑞派替尼组≥3级的TEAE发生率更低，患者报告结局更优。因此，尽管该研究未能达到预计的研究终点，但是瑞派替尼的安全性和耐受性还是有目共睹的，希望未来两组患者OS数据的披露能够为指导用药提供更强的指示意义。INTRIGUE研究的国内桥接实验的数据也将在近期发表，值得期待。

 

在2022年11月的结缔组织肿瘤学会（CTOS）年会上，我国学者也展示了瑞派替尼的真实世界临床应用数据。中山大学附属第一医院34例接受瑞派替尼治疗的患者中，7例接受了减瘤手术，其中使用瑞派替尼作为2线治疗1例、3线治疗2例，≥4线治疗4例，不良事件与既往报道的一致，85.71%的患者获得了R0/R1切除，中位随访3.7（0.7-17.0）个月，4例患者仍无疾病证据(NED)，显示出瑞派替尼在晚期GIST患者围手术期应用中具有良好的安全性和疗效特征。鉴于瑞派替尼具有广泛抑制继发突变、相对较高的客观缓解率以及较高的安全性特点，目前上海交通大学医学院附属仁济医院曹晖教授牵头国内多个中心开展了一项瑞派替尼用于伊马替尼治疗失败的潜在可切除的局部晚期或复发转移性GIST的术前治疗疗效和安全性的探索性研究，该研究正在招募中。

 

多中心、单臂、开放标签、I/II期NAVIGATOR中国桥接研究旨在评估阿伐替尼在国内不可切除或转移性GIST患者中的安全性和抗肿瘤活性，2022年12月该研究结果最终见刊于Oncologist杂志。I期研究为剂量递增安全性评估，II期剂量扩展研究则主要针对PDGFRA D842V突变患者或已接受至少三线治疗但非D842V突变的患者进行安全性及有效性评估。研究中常见的3级或以上TRAE包括贫血、白细胞减少、血胆红素升高和中性粒细胞减少。经研究者评估，PDGFRA D842V突变患者的ORR为79%，临床获益率为86%，中位缓解持续时间（DOR）/PFS均未达到。四线或更后线患者的ORR为35%，无进展生存期为5.6个月。上述数据证实，阿伐替尼不仅在D842V突变的患者中有效，在部分四线或更后线人群中的单药应用也存在客观有效的表现，但需要注意的是，对于活化环突变以外的耐药克隆，阿伐替尼的抑制时间和效果相对有限，短期的肿瘤退缩窗口未必能让患者得到长久的生存获益，有必要进一步围绕阿伐替尼展开序贯或联合用药的探索，以最大化地发挥其抗肿瘤效应。

 

 

伊马替尼应用于GIST临床实践已有将近20年，至今仍是不可替代的标准一线治疗药物，但是研究热度不减，研究方向更多聚焦于如何用好这个老药。2022年伊马替尼相关的研究主要集中于辅助治疗最佳时限和维持治疗相关的探索。

 

2022年9月，Gastric Cancer杂志发表了日本Nishida教授团队的一项前瞻性多中心真实世界研究，旨在比较3年辅助治疗组（3.0±0.5年，3年组）与3.5年以上辅助治疗组（中位5.2年，长时间辅助治疗组）停药后的RFS，统计显示，较长时间组的5年RFS率明显优于3年组（92.7%vs 78.7%，HR 0.56，95%CI：0.39–0.78；P<0.001），总体患者的5年RFS和5年OS分别为68.2%和92.3%，辅助治疗期间的复发率约为2.9/100人每年，辅助治疗结束后的复发率约为12.0/100人每年。伊马替尼辅助治疗对术后延迟复发具有重要的保护作用，但停药后GIST的复发情况与辅助治疗的持续时间长短或停止辅助治疗的原因无关。

 

在2022年ASCO年会上也有数个伊马替尼治疗相关的研究以壁报形式发表：来自韩国的一项随机Ⅱ期研究探索了在至少经伊马替尼和舒尼替尼治疗（绝大多数接受过瑞戈非尼治疗）后出现疾病进展的GIST患者中评估伊马替尼连续或间歇性给药方案的疗效和安全性，第12周的疾病控制率在连续给药组（24例）和间歇性给药组（26例）中分别为34.8%和43.5%，中位无进展生存期分别为1.68个月和1.57个月，中位总生存率分别为8.53个月和8.81个月，显示伊马替尼再挑战在TKI难治性GIST患者中有一定疗效，而间歇性给药方案或可作为该类患者的治疗选择。来自北欧的一项前瞻性多中心II期研究评估了获得了影像学完全缓解的寡转移性GIST患者停用伊马替尼的可行性，经过严格筛选的12例在影像学上获得完全缓解的寡转移性GIST患者在停止伊马替尼治疗后，中位PFS为23个月，3年PFS率为39%。12例患者中7例（58%）疾病进展，中位至疾病进展时间为10（2-31）个月。中位随访42（30-59）个月后，5（42%）例患者维持无进展。所有重新开始伊马替尼治疗的患者均达到了二次缓解，中位随访48（32-61）个月后，所有的患者均存活。与北欧这项研究异曲同工的是韩国的一项回顾性研究分析了77例复发或转移的GIST患者在无可见肿瘤病灶的情况下，伊马替尼维持治疗约5年后中断治疗，中断治疗后的中位PFS为19.6个月，5年PFS率为26.3%。上述三项研究分别从新的视角审视了伊马替尼在转移复发性GIST治疗中的应用，有望在未来得到进一步验证和临床应用。

 

 

从目前的临床实践来看，单药TKI在GIST的治疗作用可能已经达到了瓶颈，不同TKI和（或）抗肿瘤小分子抑制剂的联合使用是未来治疗突破瓶颈的探索方向之一。

 

2022年5月发表在BMC Cancer上的一项多中心、剂量探索的1b期临床研究探索了伊马替尼联合阿培利司（PI3K抑制剂）三线治疗晚期GIST的安全性、耐受性和有效性，从研究结果来看，尽管这一组合的安全性和耐受性均在可接受的范围内，但是遗憾的是未能显示出足够的抗肿瘤活性来支持进一步临床试验的进行。

 

2022年CTOS上公布了一项Bezuclastinib（原名PLX9486或CGT9486）联合舒尼替尼vs舒尼替尼治疗GIST患者的全球多中心III期临床研究（PEAK研究，NCT05208047）的部分数据，Bezuclastinib是一种可广谱抑制KIT各种突变（包括外显子9、11、17和18突变）的TKI，在一项已完成的I/II期临床研究中，51例晚期实体瘤患者，包括46例GIST患者，接受了Bezuclastinib单药或联合舒尼替尼治疗，15例接受bezuclastinib≥500mg/天联合舒尼替尼治疗的患者，ORR为20%，包括1例CR患者（7%）和2例PR患者（13%）。疾病控制率为80%，中位PFS约为12个月。PEAK研究目前还在试验入组阶段，期待能够早日带来好消息。

 

 

2022年9月，东京国立癌症中心医院Yoshitaka Honma教授团队发起的一项Pimitespib（TAS-116）治疗晚期胃肠间质瘤（CHAPTER-GIST-301）的随机、双盲、安慰剂对照III期临床研究发表于Annals of Oncology杂志，打破了GIST新药临床试验沉寂已久的局面。此前已有研究证实热休克蛋白90（HSP90）在KIT/PDGFRA蛋白构象稳定、折叠的调节中是必需的分子伴侣，Pimitespib作为一种HSP90抑制剂，能够抑制伊马替尼敏感和耐药GIST的生长。该研究结果显示，Pimitespib组较安慰剂组的中位PFS显著改善（2.8个月vs 1.4个月，95%CI：0.30-0.87；HR=0.51，P=0.006）。与安慰剂相比，Pimitespib交叉调整后的OS有改善（13.8个月vs 7.6个月，95%CI：0.21-0.85，HR=0.42，P=0.007），中位PFS达到2.7个月。常见的TRAEs为腹泻（74.1%）和食欲下降（31.0%），最常发生的≥3级TRAE为腹泻（13.8%），因TRAEs停药者3例（5.2%）。上述数据表明，针对标准TKIs耐药的晚期GIST患者，Pimitespib显著改善PFS和交叉调整OS，安全性良好，有望进入指南的补救治疗推荐。

 

2022年CTOS年会上公布了一项替莫唑胺治疗晚期琥珀酸脱氢酶突变/缺陷型GIST的开放标签、II期疗效研究的中期数据，显示在SDH缺陷型GIST患者中进行的这项试验具有可接受的安全特征，并实现了22.2%（2/9）的客观缓解，因此通过了预先计划的中期无效分析。既往在该GIST亚群中进行的TKI和去甲基化药物研究令人失望，平均缓解率低于10%，替莫唑胺有可能成为新的治疗标准。

 

 

2022年GIST领域发表的外科治疗相关研究基本聚焦在转移性GIST手术、微创治疗（内镜/腹腔镜）适应症的拓展和安全性评估上。

 

 

随着精准治疗的推进，手术和药物治疗的综合应用成为晚期GIST的临床探索方向之一。此前已有部分研究报道对寡转移或可切除转移性GIST可考虑在TKI药物应用的前提下手术切除转移灶以提高晚期治疗获益。美国俄勒冈健康科学中心总结分析了已经去世的或生存超过10年的转移性GIST患者的长期预后情况，研究结果2022年7月发表在Annals of Surgical Oncology杂志上，最终纳入的109例患者44%合并肝转移，37%合并腹膜转移，17%合并肝脏和腹膜同时转移。在mGIST诊断后，53%的患者在2年内发生进展，16%的患者在2~5年内发生进展，16%的患者在5~10年内发生影像学进展，中位生存期分别为32、76和173个月，16%的患者在10年内未发生进展。其中47%的患者在接受了转移灶切除术后PFS得到了显著改善（HR 0.63，95%Cl：0.40-0.99，P=0.04）。在耐药问题依旧无法避免且难以解决的情况下，联合药物外的技术手段尤其是减瘤手术具有重要的临床价值，转移性GIST患者在合适的时机接受转移灶切除可能会较大程度地延缓耐药的发生和进展，帮助患者取得生存获益。

 

国内沈坤堂教授团队2022年也发表了一项对手术在GIST肝转移治疗中作用的回顾性分析，结果显示中位随访时间56个月后，手术组患者的3年PFS和5年OS显著优于非手术组(3年PFS：86.2%vs 64.6%，P=0.002;5年OS：91.5%vs 78.3%，P=0.083)。经过倾向评分匹配和多变量分析，结果指向肝切除术是PFS唯一显著的预后因素，而年龄、肝切除术和最大肿瘤直径是OS的显著预后因素。

 

 

腹腔镜手术和内镜下切除等微创治疗手段由于创伤小、恢复快等优势，在GIST中的适应症已经逐步得到了有序拓宽，但与开放手术相比，微创治疗的远期疗效孰优孰劣目前尚无定论，2022年国内外学者在该领域发表了诸多回顾性研究，可谓是百家争鸣。韩国研究者发表在Scientific Reports上的一项国际多中心回顾性研究比较了腹腔镜手术组和开放手术组的围术期指标和肿瘤复发生存情况，与开腹手术组（n=318）相比，腹腔镜手术组（n=318）患者的住院时间缩短，总体并发症发生率（3.5%vs.7.9%，P=0.024）显著降低，两组患者RFS无明显差异。基于肿瘤部位的亚组分析将胃食管结合部、胃小弯、胃后壁、胃窦部和幽门定义为不利部位，这类GIST的腹腔镜组并发症发生率明显低于开放手术组（4.0%vs 10.1%，P=0.040）。上述数据显示，即使是对于肿瘤位于不利部位的患者，腔镜技术同样具有术后恢复快、并发症率低的优势，为胃GIST的腹腔镜治疗开展提供了直观的循证医学线索和证据。

 

最新的国内外指南均推荐对于小于5cm的胃GIST可以采取腹腔镜手术，但是对大于5cm的胃GIST实施腹腔镜手术目前仍存在较大争议。武汉协和陶凯雄和张鹏教授团队2022年10月发表了一项单中心大样本回顾分析，在失血量、中线切口长度、首次排气时间和住院时间方面，腹腔镜辅助手术组均优于开放手术组，而两组的PFS和OS没有明显差异。上述数据证实，在诊疗中心腔镜技术成熟的前提下，个体评估后施行腹腔镜辅助切除大于5cm的胃GIST是可行和安全的。由武汉协和陶凯雄教授牵头完成的一项直肠GIST外科治疗国内多中心回顾性研究显示，与开放手术相比，腹腔镜手术组在倾向性评分前后相较于开腹手术组无复发生存更优，提示腹腔镜手术为原发性局限性直肠GIST的根治性切除提供了安全可行的选择，尤其是对于≤5cm的直肠GIST患者。

 

欧洲胃肠内镜学会（ESGE）2022年发布了上皮下病变（SEL）的内镜处理指南，为GIST的内镜下处理提供了一些基于循证依据的指导意见。该指南提出，对于小于2cm的SEL如需要明确病理诊断，内镜下黏膜切开活检（MIAB）可作为首选操作，或者采取超声内镜引导下细针穿刺活检（EUS-FNB），对十二指肠和结直肠GIST均不推荐常规内镜下切除。综观ESGE指南可以看出，目前临床对内镜下切除还是抱着谨慎的推广态度，一般仅推荐应用于小GIST。

 

复旦大学附属中山医院消化内镜周平红教授团队开展了对直径≤2cm且核分裂象计数＞5个/50 HPFs的胃GIST患者的纵向巢式队列研究，研究共纳入55例接受了内镜切除的患者，术后1例（1.8%）患者发生出血，是唯一的严重不良事件，5名患者术后接受了额外的治疗，包括部分胃切除术和伊马替尼辅助治疗，只有2名患者（2/55，3.6%）出现复发。该研究的结果提示，即使是高组织学分级的胃小GIST，在经验丰富的内镜中心接受内镜下切除术后的长期复发和转移风险在安全可控的范围内。该团队还在JGH杂志上发表了另一篇回顾性研究，对比了直径2~5cm的GIST经内镜切除和腹腔镜切除术后的安全性和短期疗效，在倾向评分匹配分析后，内镜组（n=152）的并发症发生率与腹腔镜组（n=182）相似，提出在术后住院时间、首次进食时间和住院费用方面，与腹腔镜切除术相比，内窥镜组具有一定优势。

 

 

2022年7月，Cancer Discovery杂志发表了来自Dana-Farber癌症研究所的Scott A.Armstrong教授团队的重磅基础研究，该研究通过CRISPR对GIST细胞系进行了全基因组初筛，发现了GIST特异的染色质调控特性，进一步筛选鉴定出在维持GIST表观调控方面发挥特异性协同作用的MOZ和Menin-MLL染色质调节复合物，证实了该复合物对应的抑制剂能够在体内外模型中抑制MOZ和Menin和GIST肿瘤生长，与伊马替尼联合同样具有明显的协同抗GIST作用，从而发掘出了靶向表观遗传或联合靶向KIT的潜在临床治疗新策略。

 

复旦大学附属中山医院沈坤堂教授团队2022年在Cell Communication and Signaling杂志上也发表了一篇重要的基础研究，基于CDK7在高危GIST中表达较高且预后较差的初步发现，使用低浓度的CDK7抑制剂THZ1处理GIST细胞，发现其具有明显的抗肿瘤活性以及联合伊马替尼的协同效果，研究还进一步对THZ1发挥抑癌作用的机制进行了阐释，提示了靶向CDK7治疗GIST的潜在价值。

 

来自江苏省人民医院徐泽宽教授团队的伊马替尼耐药机制最新研究成果2022年12月发表在Cell Death&Diffrerentiation杂志上，该研究致力于探索异常激活的自噬相关蛋白5（ATG5）在介导伊马替尼耐药过程中发挥的去泛素化分子机制，通过高通量筛选siRNA文库锁定了相关的重要分子去泛素化酶13（USP13）。研究者在体内实验中联合使用了USP13小分子抑制剂Spautin-1和伊马替尼，发现伊马替尼耐药得到了有效逆转，揭示了特异性靶向USP13-ATG5轴可能是未来治疗GIST的潜在治疗策略。

 

一种靶向KIT的SCF偶联新药（SCF-DM1）的初步结果2022年8月发表于BMC Medicine杂志。该药物在体外细胞实验和体内移植瘤小鼠模型中的疗效和安全性验证均取得了较为满意的结果，对伊马替尼敏感和耐药GIST都具有良好的抗肿瘤效应。不失为未来GIST治疗的候选药物新选择。此外，中国科学院上海药物研究所的基础研究团队2022年还报道了一种对KIT D816V耐药突变具有特异性治疗效果的杂芳炔基化合物，该研究基于先前发现的集落刺激因子-1受体抑制剂13，通过迭代药物化学优化、体内外给药试验和小鼠体内药代动力学分析，发现了对KIT D816V突变有较强抑制效果且高度特异性的杂芳炔基化合物54和57，其后续的临床前转化研究令人期待。

 

 

2022年CTOS年会上发表的一项关注长期使用TKI治疗的晚期和转移性GIST患者的心理和社会挑战的研究也值得临床专科医师予以重视，该研究通过对晚期和转移性GIST患者和具有为该特定患者提供治疗经验的医疗保健专业人员进行半结构式访谈，探索心理和社会问题对于使用TKI治疗≥5年的晚期和转移性GIST患者的影响。结果发现长期接受TKI治疗患者报告的存在的心理和社会问题会明显妨碍GIST患者的整体生活质量，临床医师更倾向于关注治疗的不良反应和临床结局而很难识别这些心理和社会问题。该研究提示在研究和临床实践中临床医师考虑患者观点至关重要，以确保患者群体得到最佳护理。

 

TKI治疗显著提高了GIST患者的生存率，但其不良反应会影响剂量强度及患者治疗依从性，从而影响临床疗效。随着TKI临床应用的普及和对其不良反应认识的加深，尤其是近年来不断有新的TKI药物加入GIST治疗药物管线，中国医师协会外科医师分会（CCS）GIST诊疗学组组织了GIST靶向药物不良反应可能涉及的相关临床科室专家进行讨论，在2018版《酪氨酸激酶抑制剂治疗胃肠间质瘤不良反应及处理共识》的基础上，对共识进行较大幅度的修订更新，形成了《酪氨酸激酶抑制剂治疗胃肠间质瘤不良反应及处理专家共识2022版》，以期指导临床实践中对TKI相关不良反应的预警和处理。

 

综上，在过去的2022年，GIST研究领域仍是精彩纷呈，既有各种药物或成功或失败的跌宕起伏，也有来自各个不同研究领域的突破性进展，尤其值得一提的是研究者对存在GIST疾病负担的患者的治疗不良反应及心理社会问题的重视进一步提高。GIST作为一小瘤种可以在20年来吸引全世界研究者如此高度的关注，这充分展现了精准医疗的魅力所在。希望今后来自中国的GIST研究者可以继续在各自的研究领域收获硕果，在GIST研究事业上留下浓墨重彩的一笔。