第20届冬季肺癌年会（Annual Winter Lung Cancer Conference）于2023年2月3-5日在美国佛罗里达州好莱坞希尔顿酒店举行。芝加哥大学医学中心Marina C.Garassino在冬季肺癌年会上介绍了PD-(L)1以外的研究新进展，包括使用含抗PD-(L)1抑制剂的联合治疗方案的最新研究结果，以及其他治疗方法对肺癌的疗效，包括双特异性T细胞衔接器（BiTEs）、癌症疫苗和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法。^[1]本文主要介绍PD-(L)1联合治疗的报告内容。

 

Marina C.Garassino

芝加哥大学医学中心血液和肿瘤学系医学教授

 

尽管PD-(L)1抑制剂为许多非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来了生存获益，但仍有相当一部分患者未能获得同样的疗效，若干种机制导致免疫治疗耐药。因此，临床医师在数项临床试验中评估了PD-(L)1抑制剂与其他治疗模式的联合应用。

 

在II期TACTI-002试验（NCT03625323）中，研究者将抗PD-1抑制剂帕博利珠单抗与可溶性LAG-3蛋白eftilagimod alpha联用，并在未经过PD-L1表达选择的未经治疗的转移性NSCLC患者中进行了评估。研究的A部分纳入2019年3月至2021年11月就诊的晚期/转移性（IIIb/IV期）NSCLC患者（n=114），包括鳞癌和非鳞癌。患者接受了每2周1次30 mg eftilagimod alpha皮下给药+每3周1次200 mg帕博利珠单抗静脉给药（IV），共8个周期，之后两种药物以相同剂量每3周1次给药，共9个周期。1年后，患者接受每3周1次的帕博利珠单抗单药治疗，共16个周期，1年后进行无进展生存（PFS）和总生存（OS）随访。主要终点是免疫治疗疗效评价标准（iRECIST）的总缓解率（ORR）。次要终点包括根据RECIST 1.1计算的ORR、缓解持续时间（DOR）、安全性、PFS和OS。^[2]

 

试验结果表明，根据iRECIST，联合用药的ORR为38.6%（95%CI：29.6%-48.2%），2例患者达到完全缓解。疾病控制率（DCR）为73.7%（95%CI：64.6%-81.5%）。19例出现疾病进展。在安全性方面，大多数患者（99.1%）发生了任何级别的治疗相关不良反应（TEAE），39.5%的患者发生严重TEAE，51.8%的患者发生3级及以上TEAE，10.5%的患者发生5级TEAE。导致研究治疗停止的TEAE（20.2%）也有报告。

 

研究作者写道，与帕博利珠单抗单药的历史对照数据相比，联合用药获得很有前景的ORR，达到深度、持久的缓解，耐受性和安全性良好。研究人员的结论是，后期的临床研究是必要的。

 

 

对于PD-L1肿瘤细胞阳性比例评分（TPS）≥50%的NSCLC患者，多项临床试验显示，PD-(L)1抑制剂与免疫疗法联合用药具有前景。

 

在II期CITYSCAPE试验（NCT03563716）中，研究者在PD-L1 TPS≥1%的局部晚期或转移性NSCLC患者（n=135）中评估了新型抗TIGIT抗体Tiragolumab与抗PD-L1抗体阿替利珠单抗联合治疗。患者以1∶1比例随机分组，接受静脉给药Tiragolumab（每3周1次，每次600 mg）+阿替利珠单抗（每3周1次，每次1，200 mg）或以安慰剂代替Tiragolumab，治疗持续至疾病进展或临床获益丧失。联合主要终点为ORR和PFS。关键次要终点包括安全性、DOR和OS。根据PD-L1状态和患者报告结局进行的疗效分析是探索性终点。^[3]

 

在数据截止日期2019年6月30日，中位随访5.9个月时，对于TPS≥50%的患者，研究者评估的中位PFS在Tiragolumab组（n=29）和安慰剂组（n=29）分别为16.6个月（95%CI：5.5-22.3）和4.1个月（95%CI：2.1-6.8）（HR=0.29；95%CI：0.15-0.53），中位DOR分别为15.7个月（95%CI：9.1-不可评估[NE]）和8.2个月（95%CI：5.6-10.4），ORR分别为69.0%和24.1%。

 

然而，PD-L1 TPS低于50%的患者在Tiragolumab的治疗方案中未体验到类似水平的获益。接受联合治疗的患者（n=38）的中位PFS达到了4.0个月（95%CI：1.6-5.6），而安慰剂组（n=39）达到了3.6个月（95%CI：1.4-5.5）（HR=1.07；95%CI：0.67-1.71）。中位DOR分别为17.8个月（95%CI：8.3-24.2）和18.8个月（95%CI：15.9-22.8），ORR分别为15.8%和17.9%。

 

在另一项II期研究ARC-7（NCT04262856）中，研究者纳入了150例初治转移性NSCLC且PD-L1 TPS≥50%的IV期NSCLC患者。以1∶1∶1的比例将患者随机分组，两组分别接受抗PD-L1单克隆抗体zimberelimab（组1；n=44）、zimberelimab联合靶向TIGIT的Fc沉默IgG1单克隆抗体domvanalimab（组2；n=44）或A2a/A2b受体拮抗剂etrumadenant+zimberelimab+domvanalimab（组3；N=45）。Zimberelimab 360 mg静脉注射，每3周1次，domvanalimab 15 mg/kg静脉注射，每3周1次，etrumadenant 150 mg口服，每日1次。^[4]

 

组1患者的ORR为27%（95%CI：15%-42.8%），组2和组3患者的ORR分别为41%（95%CI：26.3%-56.8%）和40%（95%CI：25.7%-55.7%）。相比组1的5.4个月（95%CI：1.8-8.6）的中位PFS，组2和组3患者均有PFS获益。组2患者的中位PFS为12.0个月（95%CI：5.5-NE；HR=0.55[与组1相比]；95%CI：0.31-1.0），组3患者的中位PFS为10.9个月（95%CI：4.8-NE；HR=0.65[与第1组相比]；95%CI：0.37-1.1）。

 

作为1/2期COSMIC-021研究（NCT03170960）的一部分，研究人员在既往接受过免疫检查点抑制剂治疗的晚期NSCLC患者中评估了多靶点酪氨酸激酶抑制剂卡博替尼（联用或不联用阿替利珠单抗）。队列7的患者（n=81）接受了每日口服卡博替尼40 mg+每3周1次阿替利珠单抗1，200 mg静脉给药治疗。队列20（n=31）患者每日口服卡博替尼60 mg治疗。主要终点是ORR。次要终点是安全性，DOR、PFS和OS作为探索性终点。^[5]

 

总体而言，队列7患者的ORR为19%，DCR为80%。队列20的ORR和DCR分别为6%和65%。当根据PD-L1状态对队列7进行分层时，PD-L1 TPS≥1%的患者（n=41）的ORR为20%，而PD-L1 TPS<1%的患者（n=19）的ORR为11%，DCR分别为80%和74%。

 

 

最后，II期S1800A试验（NCT03971474）将帕博利珠单抗与VEGFR单克隆抗体雷莫芦单抗联用，用于治疗既往接受过治疗的IV期NSCLC患者。患者以1∶1的比例随机分组，一组接受研究者选择的标准化疗，另一组接受帕博利珠单抗200 mg（每3周1次，最多35个周期）+雷莫芦单抗10 mg/kg（每3周1次）治疗。OS是主要终点；次要终点包括DCR、DOR和PFS。在可评估疗效患者中，联合治疗组（n=69）的中位OS达到了14.5个月（95%CI：13.9-16.1），而标准治疗组（n=67）达到了11.6个月（95%CI：9.9-13.0）（HR=0.69；80%CI:0.51-0.92；log-rank P=0.05）。^[6]

 

参考文献

 

1.Garassino M.Beyond anti PD-1 inhibitors.Presented at:20th Annual Winter Lung Cancer Conference;February 3-5，2023;Miami，FL.

 

2.Felip E，Majem M，Doger B，et al.A phase II study(TACTI-002)in first-line metastatic non–small cell lung cancer(NSCLC)investigating eftilagimod alpha(soluble LAG-3 protein)and pembrolizumab;updated results from a PD-L1 unselected population.J Clin Oncol.2022;40(suppl 16):9003.doi:10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.9003

 

3.Rodriguez-Abreu D，Johnson ML，Hussein MA，et al.Primary analysis of a randomized，double-blind，phase II study of the anti-TIGIT antibody tiragolumab(tira)plus atezolizumab(atezo)versus placebo plus atezo as first-line(1L)treatment in patients with PD-L1-selected NSCLC(CITYSCAPE).J Clin Oncol.2020;38(suppl 15):9503.doi:10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.9503

 

4.Johnson ML，Fox W，Lee YG，et al.ARC-7:randomized phase 2 study of domvanalimab+zimberelimab±etrumadenant versus zimberelimab in first-line，metastatic，PD-L1-high non-small cell lung cancer(NSCLC).J Clin Oncol.2022;40(suppl 36):397600.doi:10.1200/JCO.2022.40.36_suppl.397600

 

5.Neal JW，Santoro A，Viteri S，et al.Cabozantinib(C)plus atezolizumab(A)or C alone in patients(pts)with advanced non–small cell lung cancer(aNSCLC)previously treated with an immune checkpoint inhibitor(ICI):results from cohorts 7 and 20 of the COSMIC-021 study.J Clin Oncol.2022;40(suppl 16):9005.doi:10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.9005

 

6.Reckamp KL，Redman MW，Dragnev KH，et al.Overall survival from a phase II randomized study of ramucirumab plus pembrolizumab versus standard of care for advanced non–small cell lung cancer previously treated with immunotherapy:lung-MAP nonmatched substudy S1800A.J Clin Oncol.2022;40(suppl 16):9004.doi:10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.9004