芝加哥大学医学中心Marina C.Garassino在冬季肺癌年会上介绍了PD-(L)1以外的研究新进展，包括使用含抗PD-(L)1抑制剂的联合治疗方案的最新研究结果，以及其他治疗方法对肺癌的疗效，包括双特异性T细胞衔接器（BiTEs）、癌症疫苗和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法。本文主要介绍BiTEs、癌症疫苗和TIL疗法部分的报告内容。
第20届冬季肺癌年会（Annual Winter Lung Cancer Conference）于2023年2月3-5日在美国佛罗里达州好莱坞希尔顿酒店举行。芝加哥大学医学中心Marina C.Garassino在冬季肺癌年会上介绍了PD-(L)1以外的研究新进展，包括使用含抗PD-(L)1抑制剂的联合治疗方案的最新研究结果，以及其他治疗方法对肺癌的疗效，包括双特异性T细胞衔接器（BiTEs）、癌症疫苗和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法。[1]本文主要介绍BiTEs、癌症疫苗和TIL疗法部分的报告内容。
Marina C.Garassino
芝加哥大学医学中心血液和肿瘤学系医学教授
双特异性抗体和癌症疫苗
在介绍了PD-(L)1联合治疗方案之后，Garassino简要介绍了使用BiTEs治疗肺癌患者的原理。BiTE用一只手臂识别并结合肿瘤细胞，用另一只手臂识别CEACAM5、HER2和T细胞（CD3、PD-1）或自然杀伤细胞（CD16）等。此外，这些药物可以激活肿瘤微环境中的效应T细胞，从而最大限度地减少全身免疫激活。
Tarlatamab（AMG 757）是一个半衰期延长的BiTE，可以与肿瘤细胞上的DLL3和T细胞上的CD3结合，最终导致T细胞介导的肿瘤死亡。作为I期研究（NCT03319940）的一部分，研究人员将该药物在接受了至少1种铂类治疗方案后发生疾病进展的小细胞肺癌患者中进行了评估。患者接受了每2周1次Tarlatamab静脉给药，采用或不采用升阶梯给药。[1]
截止2021年1月11日，疾病控制率（DCR）为43%。在所有剂量水平治疗的患者中，观察到13%的患者达到部分缓解（n=60），在接受100 mg剂量Tarlatamab治疗的8例患者中，5例达到缓解。在有任何缓解的患者中，71%（95%CI：26%-92%）患者的中位缓解持续时间（DOR）至少为6个月。研究作者得出结论，该药物在100 mg以下具有可接受的安全性，并且快速持久应答。试验仍在进行中。
癌症疫苗
癌症疫苗在NSCLC中也显示出了一些前景。这些药物有多种设计，均以诱导对肿瘤抗原的特异性免疫应答为目标。癌症疫苗的两种主要靶标是肿瘤相关抗原和肿瘤特异性抗原。[2]
靶向肿瘤相关抗原的疫苗通常靶向过表达抗原/分化抗原或肿瘤睾丸抗原。靶向过表达抗原/分化抗原的疫苗的肿瘤特异性不同，针对肿瘤睾丸抗原的疫苗的特异性好。
肿瘤特异性抗原疫苗可靶向致癌病毒抗原、碎片新抗原或个人新抗原，所有这些疫苗均具有理想的肿瘤特异性。
针对NSCLC患者的癌症疫苗（单药治疗和联合治疗方案的组成部分）的多项临床试验正在进行中。
TIL疗法
TIL疗法以前在黑色素瘤患者中显示出临床活性，研究人员提出假设，这类药物可能对NSCLC有效，因为它们能够将T细胞从抑制性微环境中释放出来，并重新激活T细胞来对抗肿瘤。研究人员在纳武利尤单抗单药初始治疗进展后的20例晚期非小细胞肺癌患者中开展了一项TILs联合纳武利尤单抗的单组开放标签I期试验(NCT03215810)，评估了TIL治疗经抗PD-1治疗后耐药的转移性肺癌患者。不适合手术切除的IV期NSCLC患者接受了环磷酰胺和氟达拉滨淋巴细胞清除、TIL输注和白细胞介素-2治疗，之后接受了纳武利尤单抗维持治疗。主要终点是安全性。次要终点包括ORR和DOR。[3]
安全性结果显示，严重毒性发生率为12.5%，大多数TEAE在TIL治疗后1个月内消退。大多数不良反应归因于淋巴细胞耗竭和白细胞介素-2。常见的任何级别TEAE包括淋巴细胞计数减少（100%）、白细胞计数减少（100%）、贫血（100%）、血小板计数减少（94%）和中性粒细胞计数减少（88%）。无5级TEAE报告。
在13例可评估的患者中，6例出现了影像学缓解，包括2例1.5年后仍在持续的完全缓解。11例患者的肿瘤负荷降低，中位最佳变化幅度为35%。研究作者得出结论，TIL输注显示出可控的安全性，需要对该方法在NSCLC中展开进一步研究。
Garassino在报告总结时指出，对于NSCLC患者治疗，目前有许多正在研究的治疗策略值得关注，因为研究新的生物标志物和疗法的研究已开始发布更长期的研究数据。
参考文献
1.Owonikoko TK，Champiat S，Lynne M，et al.Updated results from a phase 1 study of AMG 757，a half-life extended bispecific T-cell engager(BiTE)immuno-oncology therapy against delta-like ligand 3(DLL3)，in small cell lung cancer(SCLC).J Clin Oncol.2021;39(suppl 15):8510.doi:10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.8510
2.Jou J，Harrington KJ，Zocca MB，Ehrnrooth E，Cohen EEW.The changing landscape of therapeutic cancer vaccines-novel platforms and neoantigen identification.Clin Cancer Res.2021;27(3):689-703.doi:10.1158/1078-0432.CCR-20-0245
Creelan BC，Wang C，Teer JK，et al.Tumor-infiltrating lymphocyte treatment for anti-PD-1 resistant metastatic lung cancer:a phase I trial.Nat Med.2021;27(8):1410-1418.doi:10.1038/s41591-021-01462-y
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