近日，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准替雷利珠单抗联合氟嘧啶和铂化疗一线治疗PD-L1阳性的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处（GEJ）腺癌患者^[1]。

 

该疗法获批得到了Ⅲ期RATIONALE-305试验（NCT03777657）中期分析结果的支持。该试验中期分析结果显示，在总体人群中，与单独化疗（n=272）相比，替雷利珠单抗联合化疗显著改善患者的中位总生存（OS），二组的中位OS为17.2个月（95%CI：13.9~21.3）vs.12.6个月（95%CI：12.0~14.4），这转化为替雷利珠单抗联合化疗组的死亡风险相对降低24%（HR，0.74;95%CI：0.59~0.94;P=0.0056）^[2]。

 

在PD-L1阳性肿瘤患者亚组，替雷利珠单抗联合化疗组vs.单独化疗组的中位PFS为7.2（95%CI：5.8~8.4）vs.5.9个月（95%CI：5.6~7.0），HR=0.67（95%CI：0.55~0.83）。

 

 

RATIONALE-305试验全球PI、中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授指出：“进行传统化疗的晚期胃/GEJ腺癌患者的预后较差，开展全球Ⅲ期RATIONALE-305试验的目的是改善这部分患者的预后。此次替雷利珠单抗联合化疗获得NMPA批准，为晚期胃/GEJ腺癌患者提供了另一种治疗选择。预计此疗法将很快成为中国晚期胃/GEJ腺癌患者的新的标准治疗方案。”

 

RATIONALE 305试验纳入经组织学证实的、之前未因不可切除、局部晚期或转移性GC/GEJC接受过治疗的患者。HER2阳性肿瘤患者被排除在外。

 

RATIONALE 305试验设计见图1。研究参与者以1:1被随机分配，接受替利单抗（200 mg IV q3w）或者安慰剂，并分别联合XELOX方案或FP方案化疗（XELOX方案：奥沙利铂130 mg/m2，d1，卡培他滨100 mg/m2，2次/日，d1~14，每3周；FP方案：顺铂80 mg/m2，d1，联合5-FU 800 mg/m2，d1~5，每3周）。患者接受维持治疗直至出现无法耐受的毒性或疾病进展。

 

根据入组区域、有无腹膜转移、PD-L1评分（≥5%vs.<5%）、研究者选择的化疗方案对患者进行分层。

 

试验主要终点为PD-L1阳性人群和意向治疗人群的OS。主要次级终点包括PFS、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、临床获益率、至缓解的时间、与健康相关的生活质量和安全性。

 

图1.RATIONALE 305研究设计

（引自ASCO GI 2023幻灯）

 

替雷利珠单抗联合化疗组患者的中位年龄为61.0岁（范围为23.0-83.0），安慰剂组为62.0岁（范围为30.0-84.0）。二组中，大多数患者为男性（分别为70.4%vs.73.9%），来自东亚（73.7%vs.73.9%），ECOG表现状态为1（64.2%vs.68.4%），转移性疾病（98.5%vs.98.5%）。

 

在替雷利珠单抗组，81.4%的患者为原发性胃癌，18.6%的患者为GEJ腺癌；在安慰剂组，原发性胃癌和GEJ腺癌则分别为18.6%和21.3%。就研究者选择的化疗方案而言，在替雷利珠单抗组，92.7%接受XELOX方案，7.3%的患者接受FP方案；在安慰剂组，接受XELOX和FP方案的患者比例分别为93.4%和6.6%。在研究组和对照组中，分别有13.5%和14.0%的患者接受过辅助治疗或新辅助治疗。

 

2023年ASCO胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI 2023）上公布的数据显示，在RATIONALE 305试验的所有预设亚组中，替雷利珠单抗联合化疗均可使OS改善。

 

 

该试验中期分析结果显示，在总体人群中，与单独化疗（n=272）相比，替雷利珠单抗联合化疗（n=274）显著改善患者的中位总生存（OS），二组的中位OS为17.2个月（95%CI：13.9~21.3）vs.12.6个月（95%CI：12.0~14.4）（HR，0.74;95%CI：0.59~0.94;P=0.0056），这意味着该获益转化为替雷利珠单抗联合化疗组的死亡风险相对降低24%。

 

图2.OS数据

（引自ASCO GI 2023幻灯）

 

 

在PD-L1阳性肿瘤患者亚组，接受替雷利珠单抗联合化疗组、单独化疗组的中位PFS为7.2（95%CI：5.8~8.4）vs.5.9个月（95%CI：5.6~7.0），HR=0.67（95%CI：0.55~0.83）。

 

图3.PD-L1阳性分析集中的PFS

（引自ASCO GI 2023幻灯）

 

替雷利珠单抗联合化疗vs.单独化疗的ORR为50.4%（95%CI：44.3%~56.4%）vs.43.0%（95%CI：37.1%~49.1%）。在试验组，对治疗有反应的患者中，完全缓解率为3.3%，部分缓解率为47.1%；38.0%病情稳定，4.4%病情进展。试验组vs.对照组的DOR为9.0个月（95%CI：8.2~19.4）vs.7.1个月（95%CI：5.7~8.3）。此外，替雷利珠单抗联合化疗组vs.单独化疗组的DCR为88.3%（95%CI：83.9%~91.9%）vs.83.1%（95%CI：78.1%~87.3%）。

 

图4.PD-L1阳性分析集中的抗肿瘤活性

（引自ASCO GI 2023幻灯）

 

 

替雷利珠单抗治疗的中位持续时间为28.9周（范围：0.6~135.3），安慰剂组为24.4周（范围：2.3~128.6）。替雷利珠单抗联合化疗的安全性与每种药物已知情况一致，没有观察到新的安全性信号。

 

接受替雷利珠单抗联合化疗组99.6%的患者和对照组97.8%的患者治疗期间发生了不良事件（TEAEs），这些影响在两组分别有97.1%和96.0%的患者与治疗相关。

 

二组中，分别有64.7%和62.9%的患者报告了3级或更高级别的TEAEs，其中分别有97.1%和96.0%的患者与治疗相关。二组严重TEAEs的患者比例分别为42.3%和36.8%；其中分别有25.7%和16.5%的患者进行了相关治疗。

 

发生率≥20%的TEAEs为恶心、食欲下降、血小板计数下降、呕吐、贫血、中性粒细胞计数下降、天门冬氨酸转氨酶升高、腹泻、周围感觉神经病变、谷丙转氨酶升高、白细胞计数下降和便秘。

 

在替雷利珠单抗组，22.4%的患者因TEAEs而为断治疗，安慰剂组为12.1%。TEAEs导致死亡的患者比例在二组分别为8.8%和7.7%，在二组这些死亡病例中，分别有2.2%和0.2%的病例确定与治疗有关。

 

参考文献

 

1.BeiGene receives 10th approval for PD-1 inhibitor tislelizumab in China.News release.BeiGene.February 24，2023.Accessed February 24，2023.https://ir.beigene.com/news/beigene-receives-10th-approval-for-pd-1-inhibitor-tislelizumab-in-china

 

2.Moehler MH，Kato K，Arkenau H-T，et al.Rationale 305:phase 3 study of tislelizumab plus chemotherapy vs placebo plus chemotherapy as first-line treatment(1L)of advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma(GC/GEJ).J Clin Oncol.2023;41(suppl 4):286.doi:10.1200/JCO.2023.41.4_suppl.286