2022年，美国FDA监管机构批准了PARP抑制剂（PARPi）在一些卵巢癌患者（包括BRCA突变和同源重组缺陷[HRD]阳性疾病）中的治疗。这些PARPi的获批并非由长期总生存期（OS）数据推动，因此在全球范围内增加了大家对于如何以及何时使用PARPi的不确定感。这让许多卵巢癌专家想知道，OS是PARPi试验的正确终点吗？PARPi治疗某些卵巢癌获得不良OS数据，提示我们在解读分析时应谨慎，并促使我们寻找评估PARPi治疗临床获益的替代指标。

 

 

 

“如何解读PARP抑制剂的OS数据”是2023年ESMO妇科癌症大会（巴塞罗那，2月23-24日）特别研讨会的主题。研讨会联合主席，来自美国休斯顿的Dr Robert L.Coleman认为，了解FDA监管决策是如何产生的很重要。他说：“研究PARPi单药治疗复发性BRCA突变卵巢癌的ARIEL4（Lancet Oncol 2022;23:465-478）和SOLO3（J Clin Oncol 2020;38:1164-1174）试验均达到了主要终点无进展生存期（PFS）。”美国FDA要求对OS进行上市后的长期随访，结果显示对一些患者而言，风险比（HR）估计值有利于对照药物。FDA监管机构撤销了鲁卡帕利（rucaparib）和奥拉帕利（olaparib）用于治疗既往接受过大量治疗的BRCA突变卵巢癌的适应症，随后发生了连锁反应，即FDA撤销尼拉帕利（niraparib）用于既往接受过大量治疗的HRD阳性卵巢癌的适应症，此外，撤销尼拉帕利和鲁卡帕利用于非BRCA突变、复发性铂类敏感疾病患者的维持治疗。”

 

OS仍然是PARPi风险-获益分析的关键组成部分，但OS的衡量需要考虑试验设计、患者人群以及至关重要的疾病进展后治疗。Coleman解释说：“首先，解读应当依据统计学数据。HR估计值及其95%CI范围为1.0这一事实仅意味着不能拒绝零假设；这并不意味着试验性治疗有危害。此外，谨慎地对“HR超过1.0”进行主观解读以及谨慎做出“PARPi治疗带来危害”的解读。值得注意的是，以上PARPi试验没有一项是OS作为主要研究目标的试验。我们还需要考虑到上述试验采用了嵌套队列分析（nested cohort analyses）。如今，考虑PARPi治疗的患者将接受肿瘤BRCA和HRD的基因组检测，并将其分为以下三类：HRD/BRCA突变、HRD/非BRCA突变或非HRD。为了将患者分配到这三组，最近的OS分析涉及到试验数据的非嵌套分析和对研究结果的混杂因素进行解读。”

 

Coleman还指出了一个公认的问题，即OS受一系列疾病进展后治疗因素的影响，包括接受手术或放疗、交叉使用其他研究药物以及疾病进展时的疾病状态。他说：“一个特别的问题是PARP抑制剂治疗进展后，对于“再次使用铂类药物治疗‘相当大的倾向性’。PARP抑制剂耐药的发生机制也可导致对铂类药物的耐药，而不是非铂类药物；因此，接受PARP抑制剂后铂类药物治疗的患者有望比接受非铂类药物治疗的患者显示出更少的生存获益。”

 

Coleman说，我们从PARPi研发经验中学到了许多。“这证实了嵌套队列分析不是涉及二元生物标志物的试验的适当设计。未来的试验应该专门为正在研究的患者人群设计，例如HRD/非BRCA突变的卵巢癌，”他说。“此外，我们知道，像卵巢癌这样在疾病进展后能长期生存的癌症，在统计效能方面存在困难，通过为所有患者定义严格的治疗策略或纳入大量患者来解决这些问题是不可行的。相反，我们需要更好地定义PARPi治疗疾病进展后的疗法和识别生物标志物，这将有助于我们了解疾病进展时的肿瘤状态，从而指导在那个时间点采取最佳治疗方法。”在OS的替代终点或其他终点方面，Coleman认为，至第二次客观疾病进展时间（PFS2）是值得特别关注的治疗获益的替代指标。

 

最后，Coleman说：“在目前的环境下，观察涉及奥拉帕利、免疫疗法和贝伐珠单抗维持治疗卵巢癌和子宫内膜癌的III期试验结果将引发大家的兴趣，DUO-O（NCT03737643），DUO-E（NCT04269200）和KEYLYNK-001/ENGOT-ov43/GOG-3036（NCT03740165），所有这些试验都将在今年晚些时候报告结果。”

 

参考文献：How to interpret overall survival data with PARP inhibitors.ESMO Gynaecological Cancers Congress 2023