2023年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCO-GU）报导了PARP抑制剂Talazoparib联合恩杂鲁胺一线治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的Ⅲ期TALAPRO-2研究。结果显示，Talazoparib联合恩杂鲁胺相比安慰剂联合恩杂鲁胺显著延长了mCRPC的影像学无进展生存期（rPFS，NR vs 21.9个月，HR 0.63，95%CI 0.51-0.78，P＜0.001），达到了主要研究终点。
2023年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCO-GU）报导了PARP抑制剂Talazoparib联合恩杂鲁胺一线治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的Ⅲ期TALAPRO-2研究。结果显示，Talazoparib联合恩杂鲁胺相比安慰剂联合恩杂鲁胺显著延长了mCRPC的影像学无进展生存期（rPFS，NR vs 21.9个月，HR 0.63，95%CI 0.51-0.78，P＜0.001），达到了主要研究终点1。
在此背景下，本刊特邀泌尿外科、临床统计学、以及肿瘤放疗及内科领域权威专家上海交通大学医学院附属仁济医院董柏君教授、空军军医大学王陵教授、浙江大学医学院附属第一医院王蕾教授，分别从作用机制、研究设计及不良反应管理维度全面解读TALAPRO-2研究。现整理访谈精粹，以飨读者。
点评专家
董柏君教授
主任医师、硕士生导师
上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿科
美国MD安德森癌症中心博士后
中国临床肿瘤学会前列腺癌专家委员会委员
中华医学会泌尿外科分会基础研究学组委员
中国老年医学学会泌尿外科分会副总干事
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会前列腺癌学组委员
中国抗癌协会肿瘤标志专委会肿瘤多学科诊断协作组常务委员
《中华泌尿外科杂志》通讯编委
主要从事泌尿系肿瘤特别是前列腺癌的临床诊治和研究
01
“联”之有理：作用机制解读
Talazoparib+新型抗雄药物恩杂鲁胺联合治疗在全人群中和任意HRR状态的转移性去势抵抗性前列腺癌患者中均带来了显著获益，这与Talazoparib本身特性以及所联合的NHT药物息息相关。
“工作上进”又“顾家”，Talazoparib是具有双重机制的PARP抑制剂
首先，作为PARP抑制剂，Talazoparib能够通过PARP抑制剂的“合成致死”效应发挥细胞杀伤作用2。另一方面，Talazoparib还能够捕获PARP酶，在其与DNA结合形成复合物时，Talazoparib对其捕获能够增加复制叉的不稳定性并引起转录抑制，从而导致细胞死亡3。
强强联合，门当户对，PARP抑制剂与NHT缺一不可
在PARP抑制剂的基础上联合NHT可以起到“1+1＞2”的作用。首先，NHT对AR的阻断可导致HRR组分下调同时上调PARP酶的活性，在诱导HRR缺陷表型的同时增强DNA损伤检测和修复，从而提高PARP抑制剂的效果4-9。与此同时，PARP抑制剂也能够扩大NHT的获益——PARP酶是AR转录机制的关键组分，能够促进AR募集到细胞核、增强AR活性，因此抑制PARP酶会间接抑制AR功能8-10。
Talazoparib与恩扎卢胺联用的理论依据
除此之外，PARP抑制剂可减弱前列腺癌对NHT的耐药10。在10%-50%的前列腺癌病例中可以观察到BRCA2和RB1的共缺失，并在高Gleason评分和转移性前列腺癌中显著富集10-11。临床前研究显示，BRCA2和RB1共缺失是NHT的重要耐药机制，而PARP抑制剂能够通过“合成致死”效应和增加肿瘤控制来减弱BRCA2和RB1共缺失mCRPC细胞的生长7。
联合治疗“不将就”，新型抗雄药物即是Talazoparib的“理想伴侣”
AR通路在前列腺癌的发生和发展中均有着重要作用——双氢睾酮（DHT）与细胞质AR结合后，二聚体AR随即转位至细胞核，并在活化后在DNA上的雄激素反应元件处与DNA结合、募集转录共激活因子、促进活性转录复合物的形成，进而启动相关基因的转录12。
在NHT药物中，新型抗雄药物能够对AR进行抑制，包括抑制雄激素与AR的结合、阻止AR转位至细胞核、抑制AR与DNA结合和共激活因子的募集，从三个角度直接抑制AR介导的转录活性，而阿比特龙则是通过抑制睾酮的合成间接抑制AR活性13-15。基于AR通路及其与PARP抑制剂的相互作用，不难发现新型抗雄药物基于其直接的AR抑制作用成为Talazoparib治疗前列腺癌的“完美另一半”。
点评专家
王陵教授
副教授、医学博士、研究生导师
空军军医大学卫生统计学教研室
空军军医大学数据统计分析中心
主要研究方向为临床研究的统计学设计和方法研究
主持国家自然科学基金3项，以第一或通讯发表SCI论文19篇
作为主要成员参与百余项临床试验设计与分析
获陕西省教学成果特等奖1项、陕西省科技进步二等奖1项、
陕西省“青年科技新星”、陕西省优博等
中国卫生信息与健康医疗大数据学会理事
中国卫生信息与健康医疗大数据学会卫生统计学教育专委会副主任委员
中国临床肿瘤学会生物统计专家委员会常务委员
中国疫苗行业协会预防接种专业委员会常务委员
02
取“值”有道：TALAPRO-2研究设计概况
TALAPRO-2 III期同时关注全人群和HRRm人群，分别设置了两个研究队列，并采用双主要终点与关键次要终点顺序检验来对一类错误进行控制。队列1为全人群，纳入805例患者后（其中636名为HRR基因野生型或未知状态，169名确认为HRRm）改为仅纳入HRRm患者（补充纳入230名），直至与队列1中HRRm患者组成队列2达到399例1。
TALAPRO-2研究设计
主要研究终点为经BICR确认的rPFS，分别在0.0125的显著性水平进行单侧分层log rank检验，任一人群中rPFS有统计学意义即可认为该人群试验组rPFS获益。关键次要终点OS仅在本人群rPFS有统计学意义的前提下作统计学检验，检验标准同rPFS。基于以上统计学考量，TALAPRO-2 III期研究样本量估计兼顾了两个人群（Cohort 1和Cohort 2）以及两个终点（rPFS和OS）。
样本量是临床研究的“基石”
对于全人群中rPFS的主要比较，基于BICR评估的333个rPFS事件将提供85%的power以检测出HR为0.696的结果。据估计，需要750名（实际入组805名）未选定突变状态的mCRPC患者以期观察到333个事件（实际观察到342个事件）；对于全人群的OS的比较（在rPFS组间比较有统计学意义之后，仍在0.0125的显著性水平进行单侧分层log rank检验，并利用LanDeMets O’Brien-Flemingα消耗函数确定有效界值，进行1次有效期中分析），据估计，438个OS事件将提供78%的power以检测出HR为0.75的结果。
综上，对于主要研究终点rPFS以及关键次要研究终点OS，TALAPRO-2研究计划样本量能够分别提供85%和78%的检验功效，而实际入组多于计划样本量50余例，对于OS而言，如果未来研究结果显示HR与预估的0.75接近，当前的样本量基本足够。
OS终点仍为金标准，但rPFS终点更符合前列腺癌疾病特征
一般认为OS是判定临床试验疗效的金标准，延长OS可以给患者带来最直接的获益。肿瘤III期临床研究中大多以OS为主要研究终点，但纵观PROpel、MAGNITUDE和TALAPRO-2研究，均以rPFS为主要终点，这是考虑到与一些预后较差的实体瘤相比，前列腺癌进展相对缓慢，如果将OS作为该患者人群临床试验的唯一主要终点，可能会延缓患者得到有效治疗的时间，并且对临床研究的样本量和研发时间都存在很大挑战。
《晚期前列腺癌临床试验终点技术指导原则》中指出，对于不同的疾病阶段可考虑选择合理的替代终点，例如未经治疗的mCRPC及mHSPC患者可选择rPFS作为主要终点，OS作为共同主要终点或关键次要终点。
由于晚期前列腺癌疾病的复杂性及治疗手段的多样性，多种因素会影响到评价结果的完整性和客观性。和其他实体肿瘤相比，晚期前列腺癌生存期较长，易发生骨转移，有PSA标志物等疾病特征，受后线治疗影响大，临床疗效终点多样，相对来说，OS统计学获益更难达到。选择合理的替代指标可提高研发效率，同时仍需关注临床获益的稳健程度以及转化为OS获益的趋势。采用rPFS评价药物疗效时仍需关注两组间的差异是否具有临床价值，以及能否真正延长OS。延长生存和提高/维持生活质量仍是晚期前列腺癌药物研发的核心目标。
分层因素及重点设置为临床提供更多证据参考
TALAPRO-2研究在随机化分组时考虑了HRR突变状态和既往是否使用过NHT/多西他赛的分层因素，并纳入主要终点评估中，分析结果可以为研究提供支持性证据。相反，事后的分层分析通常只能提供探索性线索。在次要终点设置方面，TALAPRO-2研究更注重对于PFS2的统计，为未来的临床决策提供更多数据支持，将患者报告结局（PRO）作为次要终点，也体现了“以患者为中心”的肿瘤治疗理念。
点评专家
王蕾教授
医学博士、博士研究生导师、
副教授
浙江大学医学院附属第一医院肿瘤放疗科
浙江大学“临床百人计划”研究员
2014年至2018年哈佛大学医学院附属麻省总医院博士后
一项NIH grant的主要完成人
从事泌尿系统肿瘤免疫治疗的临床前期研究
主持国家自然科学基金及吴阶平医学基金等多项课题
中国临床肿瘤学会（CSCO）肾癌专业委员会委员
湖北省抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会委员
湖北省抗癌协会肿瘤心理学专业委员会青委会副主委
湖北省临床肿瘤学会肺癌专家委员会青委会委员
武汉医学会放射治疗学分会青委会委员
03
有迹可循：积极监测和管理不良反应
贫血常见但并不可怕，Talazoparib+恩杂鲁胺显著改善前列腺癌患者生活质量
Talapro-2研究49.0%的患者在入组时即存在1~2级贫血。安全性数据显示，Talazoparib+恩杂鲁胺组最常见的不良反应为贫血（65.8%）和中性粒细胞减少（35.7%），其中46.5%的患者报告了3~４级贫血，但仅有8.3%的患者因贫血停用Talazoparib。此外，尽管接受Talazoparib治疗的患者血液学不良事件发生率相对较高，但Talapro-2研究的患者报告结局（PRO）显示，Talazoparib+恩杂鲁胺相比对照组能够显著延缓具有临床意义的生活质量恶化的时间，风险下降22%（HR 0.78，p=0.04），实现了对患者生活质量的改善17。
就血液学不良反应而言，前列腺癌患者出现血液学不良反应的原因比较复杂。从疾病本身角度，我国初诊患者中70%左右均为晚期或转移性疾病，其中约有75%前列腺癌患者发生转移部位为骨转移18，19。骨髓腔内的肿瘤细胞浸润则可能导致贫血、血小板减少等血液学事件20；在肿瘤治疗方面，化疗及PARP抑制剂治疗同样可导致血液学不良事件的发生。就目前FDA批准用于前列腺癌的几种PARP抑制剂而言，贫血均属于常见的不良反应21-24。
PARPi贫血管理方法论已“有迹可循”，积极检测和管理贫血有助患者实现最大获益
基于此，《PARP抑制剂治疗前列腺癌不良反应预防及管理中国专家共识》（简称《共识》）指出，在进行PARP抑制剂治疗前后均应进行全血细胞检测，并且在治疗的第一年中应进行每月监测，并且在治疗启动后的前3个月加强检测频次，每隔1~2周进行监测25。Talapro-2研究中，Talazoparib+恩杂鲁胺治疗组发生贫血的患者中，贫血的中位发病时间为3.3个月，因此在治疗3个月左右时应特别注意监测贫血的发生，从而尽早进行管理，使患者实现最大程度获益17。
此外，目前对于PARP抑制剂治疗不良反应的管理已有较为明确的方法论。《共识》建议根据分级进行分层管理，对于出现１级不良反应的患者可继续PARP抑制剂治疗，并在必要时对症治疗；２级可在支持治疗的基础上继续PARP抑制剂治疗，如不良反应未能有效控制，可考虑停药或减量；３~４级可进行支持治疗（包括输血），并根据实际情况暂停治疗、降低剂量或终止治疗，如果不良反应是恶心、呕吐或腹泻可在药物控制下继续治疗，但若患者明确诊断为骨髓增生异常综合征／急性髓性白血病则应终止PARP抑制剂治疗25。
总体而言，尽管Talazoparib等PARP抑制剂普遍存在血液学不良反应，但在积极检测和管理的基础上，大部分患者仍能完成治疗并取得生存及生活质量的改善。
参考文献
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