?我国结直肠癌发病率、死亡率均居高不下。近年来，免疫治疗取得突飞猛进的发展，结直肠癌免疫检查点抑制剂治疗正处在“微卫星不稳定性时代”。中国临床肿瘤学会和北京市希思科临床肿瘤学研究基金会联合主办的2023年CSCO指南会于4月21—22日在广州召开。《肿瘤瞭望》特邀中山大学肿瘤防治中心陈功教授，分享2023 CSCO结直肠癌指南在外科治疗方面的更新亮点，盘点国内外研究证据对指南更新的贡献，展望2023结直肠癌外科治疗的进展，并对改善结直肠癌诊疗困境提出宝贵的经验和建议。

 

陈功教授：2023 CSCO指南在4月21日盛大发布。指南更新所采用的依据是截止2022年12月底发表的研究证据。由于近年肠癌诊疗研究进展不是特别多，指南更新基本都是微调。本次CSCO结直肠癌指南更新主要包括两方面，一是根据肿瘤微卫星不稳定状态（MSI），晚期结直肠癌一线、二线新辅助免疫治疗的更新。二是结直肠癌诊断方面，纳入国际最新进展，包括如何通过影像学判断癌结节等。

 

陈功教授：关于实体瘤的免疫治疗，微卫星不稳定性(MSI)或错配修复缺陷（dMMR）是目前最佳的疗效预测指标。2015年，美国约翰霍普金斯医院首次发现具有dMMR或高度微卫星不稳定性(MSI-H)分子表型转移性结直肠癌(mCRC)能从PD-L1单抗帕博利珠单抗免疫治疗中显著获益，开启了CRC免疫治疗的MSI时代，建议基于MSI状态，根据免疫治疗的疗效将晚期结直肠癌患者分为“优势人群”（MSI-H型肠癌）与“无效人群”（MSS型肠癌）两个群体。免疫治疗对于MSI-H型晚期肠癌疗效较好，临床应推荐使用。

 

今年CSCO指南更新第一大重点，是纳入2015-2020年间的研究进展，将免疫治疗前移到围手术期新辅助治疗，提出所有需要新辅助治疗的结直肠癌，也基于MSI状态区分采用新辅助免疫治疗或新辅助化疗。核心是需要做新辅助治疗的MSI-H型患者建议采用新辅助免疫治疗。具体体现为，对于确诊肠癌且没有肠梗阻或急诊手术指征的患者，如果t4b结直肠癌属于局部侵犯较严重、外科切缘不能保证的情况，建议采用新辅助免疫治疗。在直肠癌尤其是局部晚期或中低危局部进展期直肠癌中，术前新辅助治疗非常重要，因此是CSCO结直肠癌指南更新的重中之重。2022年美国纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心进行的一项小型临床试验发现，14名单纯接受实验性新辅助免疫治疗的局部晚期MSI-H型直肠癌患者全部康复，引起很大轰动。中国研究者也开展了相关研究。在中山大学肿瘤防治中心院长徐瑞华教授带领下，陈功教授等开展研究，入组18例局部晚期MSI-H型直肠癌患者，采用信迪利单抗单药进行新辅助免疫治疗，临床完全缓解（cCR）和病理完全缓解（pCR）率已高达75%。这些数据都表明，直肠癌术前新辅助治疗也应基于MSI状态来区分进行。结肠癌数据更多，国外研究包括NICHE、NICHE-2研究等，国内中山大学附属第六医院邓艳红教授团队开展的新辅助PD-1单抗治疗结直肠癌的PICC研究，中山大学肿瘤防治中心丁培荣教授牵头的评估新辅助PD-1抑制剂治疗对dMMR CRC的疗效和可行性的回顾性研究等，诸多研究都表明，免疫治疗可为微卫星不稳定或晚期错配修复缺陷的进展期结直肠癌带来显著临床获益。对于具有上述特征的早中期结直肠癌人群，未来的主流治疗模式将转换为以免疫治疗为主的综合治疗。

 

外科治疗方面更新的第二大重点是微小残留病灶（MRD）检测。MRD是指患者达到完全缓解后，仍残存于体内的微小癌病灶难以通过常规的形态学检测方法检出，是疾病复发的重大隐患。近年来MRD相关检测技术在肿瘤领域的应用越来越广泛，近年来循环肿瘤细胞（CTC）和循环肿瘤DNA（ctDNA）等技术已成为辅助临床判断肿瘤残存的重要工具。基于ctDNA的MRD监测是目前早中期肿瘤精准治疗领域的重要研究方向，该技术相比于传统的影像学和肿瘤标志物检测具有高灵敏度、便捷、低风险等优势，但目前仍缺少大型临床研究的验证证据。中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队联合国内其他专家团队开展了国内首个前瞻性多中心队列研究，采用ctDNA液体活检技术动态评估早中期肠癌术后MRD状态，探究MRD状态在肠癌复发风险分层和复发监测中的价值。在2022版CSCO指南修订中对ctDNA的临床应用进行了说明，今年进一步更新。2022年ASCO年会上，全球首个基于MRD干预的DYNAMIC临床研究公布结果，证实了ctDNA阴性的患者可以在不影响预后的前提下减少化疗的使用。这样，对于ctDNA阳性的患者，临床中可以选择性地增加化疗剂量及化疗周期，即“做加法”；对于ctDNA阴性的患者，临床中可以不做化疗从而避免过度治疗，即“做减法”。CSCO指南辅助化疗章节纳入此研究，有可能未来会根据MRD的结果来个性化实施辅助化疗决策。另外，ctDNA检测作为MRD检测最主流的技术，目前主要有tumor-informed和tumor-naïve这两大流派，各有优劣，例如tumor-informed可以定制化较小的基因组合，可以仅包含十几到几十个基因，测序深度可以高达10万层乃至15万层，更加符合MRD检测需要“大海捞针”般极高灵敏度的特征，基于个人近期研究经历，陈功教授认为这会是MRD未来的主流检测技术。但基因组合的定制化需要患者的肿瘤组织，如果患者肿瘤组织不可及，那就无法定制检测的探针。考虑到这些因素，本次CSCO指南做出相关描述，提醒大家实际应用时要注意这两大技术的区别，可能需要临床将这两大流派结合起来，互补应用。

 

第三方面是影像学部分的更新，主要是强烈呼吁全国影像科对直肠癌影像学检查进行模板化报告，包括一些指定的参数，为临床医生提供治疗和评估的关键信息。

 

陈功教授：目前新辅助免疫治疗研究大多数采用小样本，其结果需在更大规模研究中得到重现，因此未来可能会开展较大样本的围手术期结直肠癌新辅助免疫治疗研究。另外，目前大多数研究以pCR率为主要疗效指标，但能否大幅度提高生存，仍需商榷和等待。

 

结肠癌方面，2022 ESMO大会上公布了荷兰的局部晚期dMMR结肠癌患者的新辅助免疫治疗NICHE-2研究的安全性以及病理学缓解数据，入组仅120例，且3年无病生存（DFS）尚无结果。未来国内也会开展相应研究。徐瑞华教授已在前期研究基础上进一步采用信迪利单抗做前瞻性3期研究，证明对于MSI-H结直肠癌患者，术前新辅助治疗可以提高疗效。

 

MRD临床研究的开展目前在国内如火如荼。中山大学肿瘤防治中心预计近期启动目前国内最大的干预性研究，瞄准高危2期和低危3期人群，设计思路参考DYNAMIC研究，目的是验证MRD能不能帮助“做减法”。此外，浙江大学医学院附属第二医院丁克峰教授也在牵头类似研究，验证MRD能不能帮助“做加法”。

 

直肠癌方面，明年可能不会做大规模研究，但将有单纯新辅助化疗相关结果发布。中山大学肿瘤防治中心丁培荣教授和潘志忠教授团队在《外科学年鉴》发表了“CAPOX方案新辅助化疗对比放化疗治疗直肠系膜筋膜未受累的局部进展期直肠癌（CONVERT研究）”，为新辅助化疗在中低危局部进展期直肠癌患者的应用提供了新的证据支持。美国相关研究也会公布初步结果。如果相关证据不断积累，对于部分微卫星稳定的中低危险局部晚期结肠癌，单纯新辅助化疗或可替代传统新辅助放化疗，减少放疗对外科带来的干扰。

 

微卫星稳定性直肠癌在传统放化疗基础上联合免疫治疗能否带来近期或远期改善，也是重点研究方向。华中科技大学同济医学院附属协和医院张涛教授、复旦大学附属肿瘤医院章真教授等团队都在开展短程放疗联合PD 1单抗相关研究。中山大学肿瘤防治中心、首都医科大学附属北京友谊医院张忠涛教授团队等聚焦长程同步放化疗联合PD 1单抗相关研究。这些研究结果值得我们期待。

 

陈功教授：诊断方面的问题主要是早诊率不高，1期肠癌比例较低，不到10%-15%，绝大多数患者确诊即为进展期或晚期，给治疗带来了困难。治疗方面，首先，基础研究没有达到本质性突破，无法针对病因来治疗；第二，靶向药物疗效差强人意，导致肠癌治疗近年来未取得较大进展；第三，全国范围内诊疗难以实现同质化和规范化，存在严重的地区差异。研究方面，临床研究水平相对较低，重复性研究较多，仍欠缺创新思维。而且由于大众普遍对于临床研究接受度不高，对临床研究的质量、脱落率、随访率等都有影响。好处是，随着国家对临床研究提出帮扶政策，以及国内药企靶点新药研发水平大幅度提高，相信会进一步推动、改善国内结直肠癌临床研究的水平。

 

陈功教授

主任医师，博士研究生导师

中山大学肿瘤防治中心结直肠科副主任

学术兼职:

中国临床肿瘤学会（CSCO）副秘书长、常务理事

2015-2017年美国临床肿瘤学会（ASCO）学术委员会委员

广东省抗癌协会大肠癌专委会主任委员

2019年第三届“国之名医.优秀风范”获得者

CSCO结直肠癌专委会副主任委员、秘书长

CSCO结直肠癌指南专家组副组长、执笔人

CSCO微创外科专委会、老年肿瘤防治专委会副主任委员

中国医师协会结直肠外科医师分会常务委员

中国抗癌协会大肠癌专业委员会委员

中国医师协会结直肠肿瘤专委会肝转移分会副主任委员

第一或通讯作者发表论文：

Dis colon&rectum，J Cancer Res Clin Oncol，Ann Oncol，Int J Colorectal Dis，BMC Cancer，Cancer，British J Cancer，Plos ONE，Chinese Journal of Cancer(Cancer Communication.)，Scientific Report，Cancer Medicine，NEJM(通讯)，J Haemtology&Oncology，ImmunoOncology，Lancet Gastroenterol Hepatol