编者按：美国临床肿瘤学会（ASCO）年会是全球临床肿瘤学界的“奥利匹克”盛会，每年吸引4万余名专家学者参会交流。2023年ASCO大会于当地时间6月2～6日在美国芝加哥举行。今年大会共接收了5670篇摘要。在前列腺癌领域的口头报告中，涵盖了局限期前列腺癌、转移性去势敏感性前列腺癌（mCSPC）、转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）领域的多项研究报道。《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属中山医院郭剑明教授总结如下。

 

 

 

放疗（RT）＋雄激素剥夺疗法（ADT）是中高危局限期前列腺癌的标准治疗方法。除了前列腺癌特异性生存（PCSS）、无转移生存（MFS）、总生存（OS）以外，是否有其他替代终点可用于此类患者早期评估，以及时进行强化或降阶梯治疗？本次大会报道一项来自ICECAP协作组的个体病例数据（IPD）分析表明，RT后6个月内PSA最低值（PSAn）对局限性前列腺癌患者的生存预后具有较强的预测作用^[1]。

 

该研究纳入了16项随机对照试验（RCT）的10415例患者，RT组、RT＋stADT组（RT联合3-6个月的短期ADT）、RT＋ltADT组（RT联合18-36个月的长期ADT）各有2629例（25%）、6033例（58%）和1753例（17%）；三组患者中分别有2339例（98%）、4756例（84%）和1258例（77%）的患者在RT完成后6个月内的最低PSA（PSAn）≥0.1ng/mL。研究结果显示，在RT+stADT组患者中，PSAn≥0.1ng/mL与更差的PCSS、MFS和OS相关（PCSS HR=1.97；MFS HR=1.27；OS HR=1.26）；在RT+ltADT组（PCSS HR=1.97；MFS HR=1.58；OS HR=1.59）以及RT组（PCSS HR=1.82；MFS HR=2.23；OS HR=1.72）也有相同趋势。下表显示了三组患者完成RT后6个月不同PSAn水平患者的5年MFS、10年PCSS和10年OS。

 

 

 

ADT联合挽救性放疗（SRT）可以改善复发性前列腺癌患者的生存，对于PSA复发的高危患者，目前的标准治疗为2年ADT联合放疗。近年来提出了引入新型内分泌治疗（NHT）的强化治疗，从而缩短全身治疗的疗程。例如今年ASCO-GU报道的FORMULA-509研究采用的是SRT联合6个月疗程的ADT＋阿比特龙/阿帕鲁胺对比ADT＋比卡鲁胺，但仅在PSA＞0.5ng/mL亚组中有显著的PFS和MFS获益[2]。此次ASCO大会则报道了9个月疗程ADT＋阿帕鲁胺联合放化疗的STARTAR研究结果^[3]。

 

这项来自美国的多中心、单臂/历史对照、2期研究，入组39例Gleason 7分的T3/切缘阳性/N1或Gleason 8—10分的患者，根治术后4年内发生PSA复发（PSA 0.2-4 ng/mL）、N4但影像学阴性。患者接受9个月疗程的ADT＋阿帕鲁胺治疗，联合6-8周的放疗以及6个周期的多西他赛。研究结果显示，所有患者均达到PSAn检测不到的水平，2年和3年PFS率分别为84%和72%。相较于历史对照（40%）和STREAM研究（53%）的数据，该方案的3年PFS率有显著改善（P＜0.001和P=0.013）。最常见的任何级别不良事件为皮肤潮热（98%）、疲劳（88%）、脱发（77%）、味觉障碍（57%）和皮疹（53%）。

 

 

 

mCSPC三联治疗方案是近年来的研究热点。随机、2×2析因设计、开放标签的Ⅲ期PEACE-1研究，旨在评价标准疗法（SOC：ADT±多西他赛）＋阿比特龙±放疗的疗效和安全性，2022年4月发表于《柳叶刀》的数据显示：三药方案可显著改善rPFS（HR=0.54，P＜0.0001）和OS（HR=0.82，P=0.03）^[4]。此次ASCO大会进一步报道了在三药治疗基础上联合放疗的结果^[5]。

 

PEACE-1研究纳入1172例患者中，SOC联合放疗组为584例，不联合放疗组为588例。其中505例为低容量（0-3个骨转移+/-淋巴结），252例进行放疗，253例不进行放疗。就rPFS而言，放疗和阿比特龙间存在相互作用（P=0.026），需要进行单独分析。结果表明放疗并未改善rPFS，SOC组和SOC+放疗组分别为3年和2.6年，HR=1.12（0.68-1.85）。与SOC单独比较时，SOC+AAP+RT组的rPFS存在显著改善（7.5年；HR=0.49，P<0.0001），SOC+AAP组仅改善了临界值（4.4年；HR=0.74，P=0.066）。AAP组间的HR为0.66。OS尚未达到统计交互作用的预设阈值（P=0.11）。放疗也并未改善OS：无放疗组和放疗组的中位OS分别为6.9年和7.5年（HR=0.98，P=0.86）；SOC组的中位OS为7.1年，而SOC+AAP+RT组OS尚未达到。

 

 

 

BRCA突变（包括BRCA1/2）与前列腺癌患者预后差相关，但有关同源重组修复（HRR）突变与患者预后的相关性尚缺乏数据报道。David Olmos等人报道的一项研究，对PROREPAIR-B、PROSENZA、PROSTAC和PROSABI等四项研究的患者进行配对体细胞/胚系DNA分析^[6]。研究共纳入729例患者，其中223例（30.6%）为HRRm，96例（13.2%）为BRCAm。这些患者分别有60.4%和39.6%分别接受过NHT和紫衫类一线治疗；80.7%接受过至少2线治疗。配对后患者基线特征相似。研究结果显示：BRCAm患者的rPFS（HR=1.7）、PFS2（HR=1.9）和OS（HR=2.0）显著差于非BRCAm患者；BRCAm患者的rPFS（HR=1.3）、PFS2（HR=1.5）和OS（HR=1.4）同样差于其他非BRCAm的HRRm患者；而体系和胚系BRCAm患者的预后并无显著差异。

 

 

 

上述研究表明，无论体系还是胚系BRCAm患者，其预后相较于非BRCAm以及HRRm的非BRCAm患者更差，强调对此类mCRPC患者进行靶向治疗的意义。另一方面，近年来PARP抑制剂（PARPi）联合NHT开始应用于mCRPC一线治疗，而且将治疗边界扩大至非选择人群（All comers），例如PROpel、TALAPRO-2等3期研究均已取得阳性结果。今年ASCO-GU报道TALAPRO-2研究ITT人群数据显示，Talazoparib联合恩扎卢胺（TALA＋ENZA）一线治疗可显著改善rPFS（HR 0.64；P＜0.001）^[7]。此次ASCO大会进一步报道了HRRm患者（包括队列1非选择人群和队列2 HRRm）的结果^[8]。

 

研究结果显示，TALA＋ENZA相较于ENZA显著改善HRRm患者的rPFS（BICR评估：NR vs 13.8个月；HR=0.45，95%CI：0.33~0.61；双侧P＜0.001）。按照BRCA1/2进行分层：BRCA1/2突变（HR=0.20，P＜0.001）及非BRCA1/2突变（HR=0.68，P=0.06）均有获益。

 

 

OS数据尚未成熟，TALA＋ENZA组和ENZA组分别有21.5%和26.6%的死亡事件。TALA＋ENZA相较于ENZA的死亡风险降低31%（HR=0.69，95%CI：0.46~1.03；P=0.068）。此外，TALA＋ENZA可延缓至PSA进展、细胞毒性化疗和抗肿瘤治疗时间，并改善ORR、PSA反应和PFS2（研究者评估）。

 

 

TALA＋ENZA组和ENZA组的3-4级治疗期间不良事件（TEAEs）发生率分别为66.2%和37.2%，TALA＋ENZA组的≥3级血液学事件（包括贫血、中性粒细胞减少症、血小板减少症和白细胞减少症）高于ENZA组。TEAEs导致TALA停药的比例为10.1%，而安慰剂组为7.0%；TEAEs导致TALA＋ENZA和ENZA的停药率则分别为7.6%和7.0%。与PBO+ENZA组相比，TALA+ENZA组患者的健康状况/生活质量（GHS/QoL）至恶化时间有所延缓（27.1 vs 19.3个月；HR=0.69，P=0.03）。

 

 

随着NHT、PARPi、177Lu-PSMA等新型疗法逐渐向一线治疗领域拓展，未来将有哪些后线治疗作为重要补充？此次ASCO大会的口头报告中也展示两项Ⅰ期研究的初步结果^[9-10]。

 

LuPARP研究将177 Lu-PSMA-617联合奥拉帕利用于48例PSMA高表达（在疾病部位的SUVmax为15，其他可测量部位SUVmax≥10）且无FDG阳性/PSMA阴性不一致疾病的患者，接受177 Lu-PSMA-617（7.4 GBq IV，q6w，最多6个周期）联合奥拉帕利（9个剂量递增），最终确定奥拉帕利的2期推荐剂量（RP2D）为300mg/BD，第4-18天。该联合疗法显示了良好的治疗耐受性和抗肿瘤活性：常见治疗相关不良事件（TRAEs）为口干（83%）、恶心（62%）、疲劳（34%）、便秘（31%）、厌食（17%）呕吐（14%）和腹泻（10%）。9个剂量队列患者的PSA50-RR为62%（18/29），PSA90-RR为48%（14/29）。7例可测量疾病复发患者中有5例（71%）达到部分缓解（PR）。

 

 

Tanya B.Dorff等人则报道采用前列腺干细胞抗原（PSCA）靶向4-1BB共刺激的CAR-T细胞疗法，用于14例至少接受过1线AR靶向治疗失败的mCRPC患者。其中有79%的患者中存在80%的肿瘤细胞PSCA表达＞2+。经过改良清除淋巴细胞的化疗（环磷酰胺）剂量（n=5），患者均没有发生剂量限制性毒性（DLTs）；有1例患者发生1级细胞因子释放综合征（CRS）；3例患者最佳疗效为SD（RECIST），1例有PSA降低，60%（3/5）的患者CAR-T细胞扩增可持续至28天。这些结果表明，CAR-T在mCRPC患者有治疗活性，降低清淋化疗剂量可改善毒性。

 

 

参考文献：

 

[1]Praful Ravi，et al.Prognostic impact of PSA nadir(n)≥0.1 ng/mL within 6 months(m)after completion of radiotherapy(RT)for localized prostate cancer(PCa):An individual patient-data(IPD)analysis of randomized trials from the ICECAP collaborative.J Clin Oncol 41，2023(suppl 16;abstr 5002)

 

[2]Paul L.Nguyen，et al.FORMULA-509:A multicenter randomized trial of post-operative salvage radiotherapy(SRT)and 6 months of GnRH agonist with or without abiraterone acetate/prednisone(AAP)and apalutamide(Apa)post-radical prostatectomy(RP).Journal of Clinical Oncology 41，no.6_suppl(February 20，2023)303-303.

 

[3]Tian Zhang，et al.Primary analysis of STARTAR:A phase 2 salvage trial of androgen receptor(AR)inhibition with androgen deprivation therapy(ADT)and apalutamide with radiation therapy(RT)followed by docetaxel in men with PSA recurrent prostate cancer(PC)after radical prostatectomy(RP).J Clin Oncol 41，2023(suppl 16;abstr 5016)

 

[4]Fizazi K，Foulon S，Carles J，et al.Abiraterone plus prednisone added to androgen deprivation therapy and docetaxel in de novo metastatic castration-sensitive prostate cancer(PEACE-1):a multicentre，open-label，randomised，phase 3 study with a 2×2 factorial design.Lancet.2022;399(10336):1695-1707.doi:10.1016/S0140-6736(22)00367-1

 

[5]Alberto Bossi，et al.Prostate irradiation in men with de novo，low-volume，metastatic，castration-sensitive prostate cancer(mCSPC):Results of PEACE-1，a phase 3 randomized trial with a 2x2 design.J Clin Oncol 41，2023(suppl 17;abstr LBA5000)

 

[6]David Olmos，et al.Presence of somatic/germline homologous recombination repair(HRR)mutations and outcomes in metastatic castration-resistant prostate cancer(mCRPC)patients(pts)receiving first?line(1L)treatment stratified by BRCA status.J Clin Oncol 41，2023(suppl 16;abstr 5003)

 

[7]Neeraj Agarwal，et al.TALAPRO-2:Phase 3 study of talazoparib(TALA)+enzalutamide(ENZA)versus placebo(PBO)+ENZA as first-line(1L)treatment in patients(pts)with metastatic castration-resistant prostate cancer(mCRPC).Journal of Clinical Oncology 41，no.6_suppl(February 20，2023)LBA17-LBA17.

 

[8]Karim Fizazi，et al.TALAPRO-2:Phase 3 study of talazoparib(TALA)+enzalutamide(ENZA)versus placebo(PBO)+ENZA as first-line(1L)treatment for patients(pts)with metastatic castration-resistant prostate cancer(mCRPC)harboring homologous recombination repair(HRR)gene alterations.J Clin Oncol 41，2023(suppl 16;abstr 5004)

 

[9]Shahneen Sandhu，et al.LuPARP:Phase 1 trial of 177Lu-PSMA-617 and olaparib in patients with metastatic castration resistant prostate cancer(mCRPC).J Clin Oncol 41，2023(suppl 16;abstr 5005)

 

[10]Tanya B.Dorff，et al.Final results from phase I study of PSCA-targeted chimeric antigen receptor(CAR)T cells in patients with metastatic castration resistant prostate cancer(mCRPC).J Clin Oncol 41，2023(suppl 16;abstr 5019)