根据2023 ASCO展示的CheckMate 816试验（NCT02998528）的探索性分析（摘要#8521），与单独化疗相比，可切除非小细胞肺癌患者通过新辅助纳武利尤单抗+化疗改善了临床结果，即使在未接受手术的患者中，也能看到数值的改善（未达到统计学意义），肿瘤瞭望邀请中国医学科学院肿瘤医院深圳医院常建华教授予以点评。
2023年6月2日~6日，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会在芝加哥以线上线下结合的形式盛大召开。《肿瘤瞭望》ASCO热评栏目将详细展示ASCO年会重要研究的种种细节，并邀请国内专家对该研究条分缕析。根据2023 ASCO展示的CheckMate 816试验（NCT02998528）的探索性分析（摘要#8521），与单独化疗相比，可切除非小细胞肺癌患者通过新辅助纳武利尤单抗+化疗改善了临床结果，即使在未接受手术的患者中，也能看到数值的改善（未达到统计学意义），肿瘤瞭望邀请中国医学科学院肿瘤医院深圳医院常建华教授予以点评。
CheckMate 816：新辅助免疫治疗后接受手术 vs 未接受手术治疗患者的临床结局
背景：CheckMate 816研究显示，与化疗相比，新辅助纳武利尤单抗＋化疗明显改善可切除非小细胞肺癌（NSCLC）患者的无事件生存期（EFS）和病理学完全缓解率（pCR）。2023 ASCO大会上，研究者公布了新辅助治疗后接受或未接受根治性手术患者的临床结果。
方法：研究纳入IB 期（肿瘤≥4 cm）-IIIA期（AJCC第7版）可切除NSCLC成人患者，要求ECOG PS≤1且无已知EGFR/ALK变异。患者按 1:1比例随机分配至3周期纳武利尤单抗（360mg）+化疗组（Q3W）或单纯化疗组（Q3W），随后6 周内进行根治性手术。主要终点为盲法独立评审委员会（BICR）评估的EFS和pCR。
研究设计
结果：在358例接受随机分配的患者中，免疫联合组和化疗组分别有149例（83%）和135例（75%）接受根治性手术。接受或未接受手术患者的基线特征类似；但在未接受手术患者中，ECOG PS评分为1的患者在两个治疗组占比较高，联合组的欧洲患者占比较高。免疫联合组和化疗组分别有11例和17例患者因疾病进展（PD）而取消手术，其中联合组和化疗组分别有4例和15例患者为局部进展，分别有3 例和2例患者发生远处转移，联合组中有4例患者同时发生局部进展和远处转移。
2022年10月14日数据库锁定时，中位随访时间为41.4 个月。
不论治疗组如何，与未接受手术治疗相比，接受手术患者的EFS、至死亡或远处转移时间（TTDM）和 EFS2在数值上更优。在免疫联合组完成最终手术的患者中，中位EFS尚未达到（95% CI: 44.4-未达到[NR]），而单独化疗组为31.8个月（95% CI: 18.0-NR）（HR=0.67；95% CI: 0.47-0.95）。
手术和未手术患者的EFS
在接受手术治疗的患者中，免疫联合组和化疗组的中位TTDM分别为未达到和46.8 个月（HR=0.55），3年TTDM率分别为77%和59%。在未接受手术的患者中，免疫联合组和化疗组的中位 TTDM分别为 24.8个月和15.6个月（HR=0.63），3年TTDM率分别为36%和13%。
手术和未手术患者的TTDM
EFS2定义为从随机化到下一线治疗后的疾病进展或死亡的时间。接受手术的患者中，两组的中位EFS2均未达到，免疫联合组的EFS2相比化疗组延长（HR=0.60；95% CI: 0.39-0.95）。在未接受手术的患者中，两组的中位EFS2分别为12.3个月和15.5个月（HR=0.94；95% CI: 0.53-1.66）。
手术和未手术患者的EFS2
在未接受手术的患者中，免疫联合组和化疗组分别有 17例（57%）和28例（64%）患者接受后续治疗，包括放疗（37% vs 41%）、手术（3% vs 2%）和系统治疗（50% vs 52%）。在接受最终手术的患者中，免疫联合组和化疗组分别有22%和44%的患者接受了后续治疗，包括放疗（9%和19%）、手术（3%和5%）和系统治疗（17%和38%）。
后续治疗总结
在接受手术治疗患者中，免疫联合组和化疗组分别有38%和36%患者发生3/4级治疗相关不良事件（TRAE），分别有11%和8%的患者经历了3/4级治疗相关严重不良事件（SAE）；未接受手术患者中，两组的3/4 级TRAE发生率分别为26%和46%，分别有11%和15%的患者报告了3/4级SAE。
安全性总结
结论：CheckMate 816研究显示，与化疗相比，新辅助纳武利尤单抗+化疗能为接受根治性手术的NSCLC患者带来长期生存获益。探索性分析显示，在未接受根治性手术的患者中，纳武利尤单抗+化疗也与TTDM数值更优相关。
研究点评
CheckMate-816研究结果曾多次在国际学术会议上发布，并于2022年在《新英格兰医学杂志(NEJM)》公布了全文结果。2022年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准纳武利尤单抗360 mg联合含铂双药化疗（每3周一次，最多3个周期）用于肿瘤≥4cm或淋巴结阳性的可切除NSCLC。CheckMate-816中的研究方案已成为一种标准治疗方案，但该试验依然有很多未解答的问题，其中一个问题是那些没有接受手术的患者的情况：大约17%接受新辅助免疫联合化疗的患者以及四分之一接受化疗的患者未能手术。
CheckMate-816试验在2023 ASCO年会上展示了接受手术 vs 未接受手术治疗患者的临床结局。研究结果显示，无论最终能否接受手术，新辅助纳武利尤单抗+化疗组的临床结局都相比单纯化疗组更好。具体而言，CheckMate-816报告了至死亡或远处转移的中位时间，在未接受根治性手术的患者中，纳武利尤单抗+化疗组的中位TTDM为24.8个月，而单独化疗组的患者中位TTDM为15.6个月，风险比是0.63，3年TTDM率也有显著差异，两组分别为36%和13%。
这项报告介绍了患者在未接受手术时接受的实际治疗。两组中大约60%的患者接受了后续治疗，其中很大部分患者接受了放疗，大约一半患者的后续治疗是系统治疗。CheckMate-816此次发布的结果有助于解决一个悬而未决的问题，即那些最终没有接受手术的患者会发生什么，结果表明即使是在未接受手术的患者亚组，纳武利尤单抗+化疗组的患者临床结局也更有利。
在CheckMate-816新辅助试验中，大约20%的患者没有接受手术，其中很大部分是III期患者。这就引出了一个问题，也许有些患者在生物学或解剖学上不适合手术，开展新辅助治疗试验时，选择合适的患者是非常重要的，而不是过于雄心勃勃，试图把不适合手术的患者也纳入。
CheckMate-816试验还有一个悬而未决的问题：对于术后达到主要病理缓解（MPR）的患者，后续还需要哪些治疗？在患者手术后，如何更好地确定哪部分患者还需要辅助治疗？该领域存在知识缺口，在未来的几年中，希望这个问题得到解答。
参考文献
Spicer J， et al.Clinical outcomes with neoadjuvant nivolumab (N) + chemotherapy (C) vs C by definitive surgery in patients (pts) with resectable NSCLC: 3-y results from the phase 3 CheckMate 816 trial. Abstract 8521， 2023 ASCO.
常建华 教授
内科主任，医学博士，主任医师
中国医学科学院肿瘤医院深圳医院
国家抗肿瘤药物临床应用监测专委会肺癌组专家
中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌专委会常务委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)血管靶向治疗专委会常务委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)临床研究专委会常务委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专委会常务委员
中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专委会副主任委员
中国医药教育协会肿瘤化学治疗专委会副主任委员
深圳市医师协会肿瘤免疫治疗专委会后任主委
深圳市医师协会胸部肿瘤医师分会副主任委员
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