ASCO现场直击丨Dr. Riess点评KEYNOTE-789：TKI耐药的EGFR突变NSCLC需要更好的治疗策略
2023 ASCO年会展示的随机、III期KEYNOTE-789试验结果显示，在酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药、EGFR突变型转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，化疗加用帕博利珠单抗无显著疗效获益。对于TKI治疗耐药的EGFR突变NSCLC患者，仍需要更有效的治疗策略（摘要号LBA9000）。
2023 ASCO年会展示的随机、III期KEYNOTE-789试验结果显示，在酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药、EGFR突变型转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，化疗加用帕博利珠单抗无显著疗效获益。对于TKI治疗耐药的EGFR突变NSCLC患者，仍需要更有效的治疗策略（摘要号LBA9000）。
KEYNOTE-789试验中，化疗加用帕博利珠单抗的无进展生存期（PFS；HR=0.80；P=0.0122）和总生存期（OS；HR=0.84；P=0.0362）数值改善，差异未达到预设的统计界值。“基于这些发现，我们不建议在这类患者中给予化疗加用帕博利珠单抗的方案，”研究作者杨志新教授在报告中说。
点评专家、加州大学戴维斯分校Jonathan W. Riess同意这一看法，并表示需要新的策略来改善EGFR突变肺癌患者的免疫治疗反应。“可能有一个亚群的EGFR突变肺癌患者在某种程度上受益于免疫疗法，我们需要更好地识别出这一人群。”
研究设计
虽然EGFR-TKIs是EGFR突变晚期NSCLC患者的一线标准治疗，但耐药是一个不可避免的问题。TKI耐药患者可选择的治疗方案有限。KEYNOTE-789旨在评估化疗加用帕博利珠单抗治疗TKI耐药的EGFR突变NSCLC患者。
KEYNOTE-789试验纳入了接受第一代或第二代EGFR-TKI治疗且无T790M突变，或者接受过第一代或第二代EGFR-TKI治疗且有T790M突变且奥希替尼治疗失败的转移性非鳞状EGFR突变NSCLC患者。共计492例患者被随机分配接受化疗+帕博利珠单抗或安慰剂+帕博利珠单抗治疗。双重主要终点是基于RECIST v1.1标准通过盲法独立中央审查（BICR）评估的PFS和OS。次要终点包括基于RECIST v1.1标准BICR评估的总体缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR），以及安全性和患者报告结局。患者按PD-L1 TPS（<50% vs≥50%）、治疗史（奥希替尼vs无奥希替尼）和地理区域（东亚vs非东亚）进行分层。
研究设计
患者基线特征
研究结果
中位随访42.0个月后，帕博利珠单抗+化疗组和安慰剂+化疗组的中位PFS分别为5.6个月和5.5个月（HR=0.80， 95% CI [0.65， 0.97]；P=0.0122），中位OS分别为15.9个月和14.7个月（HR=0.84， 95% CI [0.69， 1.02]；P=0.0362）。在两项分析中，P值均未达到预设的疗效界值P=0.0117。两组的24个月PFS率为4.7%和3.5%，3年OS率分别为14.6%和11.4%。
中期分析PFS数据
总生存
研究者确实注意到，在PD-L1肿瘤比例评分(TPS)≥1%的患者亚组中，帕博利珠单抗有较大获益的趋势，中位OS分别为18.6个月和14.1个月（HR=0.77， 95% CI [0.58， 1.02]），但这一情况也未达到统计学显著性。研究者希望进一步研究化疗+免疫疗法对PD-L1表达较高的患者是否有更大的益处。
KEEYNOTE-789研究OS结局：最终分析时根据PD-L1表达进行的亚组分析
帕博利珠单抗+化疗组和安慰剂+化疗组的ORR分别为29.0%和27.1%；中位DOR分别为6.3和5.6个月，9个月DOR率分别为34.0%和22.9%。
抗肿瘤活性和缓解持续时间
安全性结局符合预期，帕博利珠单抗组的任何级别不良事件（AE）发生率为97.6%，安慰剂组为98.0%，分别有55.9%和58.1%的患者经历3-5级AE。两组分别有89.8%和86.2%的患者发生了任何级别的治疗相关AE（TRAEs），3-5 级TRAEs发生率为43.7%和38.6%。帕博利珠单抗组的免疫相关不良事件和输注反应发生率高于安慰剂组（20.2% vs 8.1%）。AE分别导致5例(2.0%)和12例(4.9%)患者死亡。
安全性总结
其他PD-1/PD-L1抑制剂用于EGFR阳性NSCLC患者的证据基础
衡量KEYNOTE-789的结果时，应结合近期评估免疫疗法治疗这一类患者的其他试验。在CheckMate-722试验中，在复发性EGFR突变、TKI耐药的转移性NSCLC患者中，化疗加用纳武利尤单抗也未显著改善PFS，但本试验的统计学功效不足以检测这些差异。Dr. Riess评论说：“可能有一部分EGFR突变的NSCLC患者从免疫治疗中获益，问题是如何识别这些患者。我们还需要了解和克服这些患者对免疫治疗的耐药机制，是什么抑制了这些患者的免疫微环境，以及如何克服这些耐药机制。”
在2023 ASCO会议现场，加州大学戴维斯分校综合癌症中心Jonathan W. Riess接受《肿瘤瞭望》采访。
01
肿瘤瞭望：KEYNOTE-789采用化疗联合免疫疗法治疗EGFR-TKI耐药的EGFR突变患者，您如何评论这项研究的结果？PD-1/PD-L1抑制剂能否作为EGFR突变晚期NSCLC患者的二线治疗推荐？
Dr. Riess：这是个好问题。KEYNOTE-789临床试验将EGFR-TKIs治疗进展后的患者随机分配接受铂类-培美曲塞的标准化疗，或化疗加PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗。该研究的顶线数据并未显示无进展生存期或总生存期的显著获益。因此，我不建议这些患者接受在含铂化疗的基础上增加帕博利珠单抗的方案。
有一些研究数据表明，PD-1/PD-L1抑制剂联合血管生成抑制剂有可能延长这类患者的无进展生存期，如IMpower150研究采用阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和化疗，ORIENT-31研究采用信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似物以及化疗。然而，这些研究并没有显示OS的改善。
02
2023 ASCO发布了更多关于新型EGFR抑制剂的数据，包括AZD3759和sunvozertinib（舒沃替尼）。您如何评价这些新药的数据和临床前景?
Dr. Riess：与一代EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼）相比，AZD3759用于伴CNS转移（无症状/症状稳定）的EGFR突变型NSCLC患者一线治疗获得无进展生存期和颅内无进展生存期延长。AZD3759是一种具有中枢神经系统（CNS）渗透性的药物。然而，在世界上许多地方，第三代EGFR-TKI奥希替尼是这类患者一线治疗的标准方案——FLAURA研究使用了第一代EGFR-TKI作为对照与奥希替尼进行比较，并显示出奥希替尼带来无进展生存期、颅内无进展生存期和总生存期的改善。把FLAURA研究和AZD3759的研究放在一起时，总体上看，目前奥希替尼的数据似乎更优。因此，基于这些数据，我对AZD3759的推荐不会超过奥希替尼，即使是在CNS转移的患者中。
舒沃替尼是一种比较新的靶向EGFR 20外显子插入突变（EGFR ex20ins）的药物，研究结果令人兴奋。EGFR ex20ins约占EGFR突变的12%，是19外显子缺失和L858R突变（二者约为80%）以外的第三常见EGFR突变。EGFR-TKI药物过去不能有效治疗EGFR ex20ins患者。美国FDA批准的用于含铂化疗进展后EGFR ex20ins患者的amivantamab的ORR约为40%，根据2023 ASCO发布的WU-KONG6研究（NCT05712902）结果，舒沃替尼的总体缓解率为60.8%，这是相当可观的数据。舒沃替尼似乎也具有CNS渗透性。脑转移在EGFR ex20ins患者中是一个真正问题，因此这种药物特别有前景。
03
请您谈一谈EGFR突变型NSCLC治疗的未来方向，下一步如何进一步改善这类患者的治疗结果？
Dr Riess：对于EGFR突变非小细胞肺癌治疗的未来方向，我想我会采取两种方法。其一，对于常见的EGFR突变，在经EGFR-TKIs（如奥希替尼）治疗进展的患者中，探索更好地靶向这些耐药机制的策略，开发联合疗法是令人兴奋的领域，应积极研发抗体-药物偶联物（ADC），如HER3 ADC在早期临床试验中表现出良好的活性。其二，针对少见靶点研发更有效的靶向疗法。
参考文献
Yang JC，et al. Pemetrexed and platinum with or without pembrolizumab for tyrosine kinase inhibitor (TKI)-resistant，EGFR-mutant， metastatic nonsquamous NSCLC: Phase 3 KEYNOTE-789 study. 2023 ASCO， LBA9000.
京公网安备 11010502033352号