美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于当地时间2023年6月2日~6日在芝加哥举行，汇聚全球最前沿学术进展。会议期间，一项口头报告对抗体偶联药物（ADC）的耐药机制及“ADC后”治疗策略予以深入探讨，从新药研发、联合用药策略等方面为临床指引了方向。“肿瘤瞭望”特别邀请山东省肿瘤医院于志勇教授梳理ASCO年会中ADC后治疗策略研究进展，助力ADC后治疗破局。
编者按：美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于当地时间2023年6月2日~6日在芝加哥举行，汇聚全球最前沿学术进展。会议期间，一项口头报告对抗体偶联药物（ADC）的耐药机制及“ADC后”治疗策略予以深入探讨，从新药研发、联合用药策略等方面为临床指引了方向。“肿瘤瞭望”特别邀请山东省肿瘤医院于志勇教授梳理ASCO年会中ADC后治疗策略研究进展，助力ADC后治疗破局。
01
ADC，耐药从何而来？
ADC药物由抗体、连接子结合载药三部分构成，通过抗体与肿瘤细胞膜表面抗原精准结合，将载药带入肿瘤细胞内，发挥定向抗肿瘤作用。伴随着临床中ADC应用的日渐增多、用药线序逐渐前移，其耐药的发生成为了临床不得不面对的问题。
2023年ASCO的一篇口头报告详细分析了ADC的耐药机制，并归纳了ADC耐药的临床应对策略，为ADC后治疗策略指引了方向[1]。该报告中，研究者认为ADC的主要耐药机制主要有以下三点。
第一，肿瘤细胞抗原表达的下降或者对抗原结合位点的掩盖造成了对抗体的不敏感。如HER3的配体的存在会影响HER2抗原的递呈，从而影响恩美曲妥珠单抗（T-DM1）的治疗效果；Trop-2 TACSTD2T256R基因突变也会直接导致SG耐药。
已有研究证实，在抗HER2治疗过程中，HER2表达降低会造成对T-DM1的耐药。T-DM1联合帕妥珠单抗新辅助治疗对存在HER2异质性肿瘤患者的完全病理缓解率（pCR）甚至可低至0%，与不存在异质性患者具有显著差异（P=0.0001）。
与之类似的，在三阴性乳腺癌（TNBC）中，随着Trop-2表达水平降低，戈沙妥珠单抗（SG）也呈现出了无进展生存期（PFS）越差的趋势，Trop-2高表达vs中表达vs低表达的mPFS分别为6.9个月vs 5.6个月vs 2.7个月。
第二，对于载药产生耐药。一方面，多种药物转运蛋白上调会将载药排出细胞造成耐药。有研究显示，在T-DM1耐药的细胞系里抑制药物转运蛋白活性，可恢复其对T-DM1的敏感性。另一方面，肿瘤细胞基因突变也可导致出现耐药性，如编码拓扑异构酶Ⅰ的TOP1基因突变，则会使拓扑异构酶抑制剂SN38与TOP1的结合失效，从而对SG载药产生耐药性；如编码Trop-2的基因TACTD2发生突变，则会影响Trop-2表达，从而对靶向Trop-2的ADC出现耐药。
第三，胞内转运途径的改变、细胞膜循环动力学改变、溶酶体活性降低等也会造成耐药。正常情况下，ADC药物在细胞内吞后会被溶酶体酶解，释放载药，但有研究显示在T-DM1耐药的消化道肿瘤细胞中，抗HER2-ADC会因为细胞膜循环动力学改变而被囊泡再次送出肿瘤细胞，致使无法发挥药效。
02
ADC后治疗破局
新药开发策略
在ADC后治疗时代，积极探索新药是充满勇气与未知的破局之路。在新的靶点开发方面，靶向HER2 ECD4（曲妥珠单抗结合位点）和HER2 ECD2（帕妥珠单抗结合位点）的双特异性抗体ZW25在HER2阳性实体瘤方面表现了高达72%的疾病控制率（DCR）。在新的载药开发方面，新型化疗药物、免疫治疗药物等多种选择展现出了更为广阔的开发图景。
联合治疗策略
ADC后时代，新的联合治疗策略为临床带来了更多选择。ADC联合治疗策略不仅可以有效克服ADC单一疗法的耐药问题，还可以最大限度地发挥ADC抗肿瘤作用。通过ADC与不同药物的联合作用，可以增加ADC向肿瘤组织的输送，调节抗疫靶蛋白的表达，增强有效载荷活性、促进抗肿瘤免疫作用。目前，已有多种联合策略取得了有效进展。
在联合抗HER2治疗方面，T-DM1联合抗HER2 TKI图卡替尼治疗HER2阳性晚期乳腺癌的Ⅰ期研究结果取得了8.2个月的mPFS。在此基础上图卡替尼联合T-DM1的HER2CLIMB-02研究和图卡替尼联合德曲妥珠单抗（T-DXd）的HER2CLIMB-04研究正在进行。
DESTINY-Breast 07研究中，T-DXd联合帕妥珠单抗与单药T-DXd均取得了16%的客观缓解率（ORR），进一步的分析结果值得期待。
在ADC联合免疫治疗方面，ADC通过使肿瘤细胞死亡释放更多抗原改变免疫微环境，进而增强免疫治疗的抗肿瘤作用。KATE2研究显示，在曲妥珠单抗联合紫杉治疗进展的PD-L1阳性乳腺癌患者亚组中，T-DM1联合阿替利珠单抗较T-DM1单药具有改善患者生存的趋势，1年OS率为94.3%vs 87.9%，以此为基础，KATE3研究（NCT04740918）正在进一步探索T-DM1联合阿替利珠单抗在HER2阳性、PD-L1阳性晚期乳腺癌的疗效。在HER2阳性及HER2低表达乳腺癌人群中，T-DXd联合纳武利尤单抗的剂量爬坡研究和剂量扩展研究正在进行，在HER2阳性患者中取得了65.5%的ORR，在HER2低表达人群中取得了50%的ORR。期待进一步开展的对PD-L1阳性亚组人群的分析能够带来更精彩的结果。
在尿路上皮癌领域，T-DXd联合纳武利尤单抗取得了36.7%的ORR，mDoR达到13，1个月；EV联合帕博利珠单抗一线治疗取得了73.3%的ORR，mDoR为25.6个月，同样取得了不俗的成绩。
在ADC联合其他靶向治疗方面，临床前的动物研究显示SG联合PARP抑制剂具有良好的抑制肿瘤生长作用。SEASTAR研究中SG联合鲁卡帕尼(rucaparib)在晚期实体瘤中取得了初步进展。更有诸多ADC联合不同靶向治疗药物的临床研究纷至沓来，为临床提供更多选择。
ADC后换药策略
如今，ADC药物的临床研究探索多集中在后线治疗，T-DXd以突出的疗效和安全性成为了HER2阳性乳腺癌二线标准治疗方案，并迅速获得国外药物监管部门的认可，进而引领了ADC后治疗策略的思考与探索。在T-DXd经治后的换药策略探索方面，今年ASCO提供了换用TKI的进一步佐证。一项探索T-DXd经治患者HER2免疫组化（IHC）的变化情况的研究表明T-DXd治疗并不改变患者HER2表达状态，T-DXd耐药可能存在其他潜在机制，进而提示了T-DXd耐药后继续使用抗HER2治疗的可能。[2]
DESTINY-Breast 03研究PFS2（定义为从随机化至患者第二次出现疾病进展）的结果[3]为此提供了有力的参考。在T-DXd经治进展后，71.4%（n=130）患者接受了后续治疗，其中约50%(64/130)的患者选择T-DM1，约30%(38/130)患者选择抗HER2 TKI方案。结果显示，T-DXd组PFS2达到了40.5个月，显著优于对照组25.7个月。显而易见，该结果提示T-DXd经治后的抗HER2治疗的有效的治疗策略，TKI可以作为选择之一。
今年ASCO会议中，一项法国多中心、回顾性真实世界研究就探索了HER2阳性乳腺癌在T-DXd经治后使用图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨（TTC）方案疗效的真实世界数据[4]。随访11.6个月显示，TTC方案mPFS 4.7个月，mOS 13.4个月；脑转移患者mPFS 5.0个月，非脑转移患者mPFS 4.4个月。从而证实了TTC对既往接受T-DXd治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者的真实世界疗效，为T-DXd耐药的HER2阳性乳腺癌治疗提供了切实可行的治疗选择。
国外T-DXd上市较早，也更早地对T-DXd经治后策略展开了探索，且在换用图卡替尼方面的运用取得了一定进展。随着临床中ADC后治疗更多联合策略的兴起，将有更多可选择的方案为患者带来更多获益。
▌参考文献
[1]Erika P.Hamilton.The Next Frontier:Resistance to ADCs and Combination Strategies.2023 ASCO Annual Meeting，Education Session.
[2]Joshua Z.Drago，Fresia Pareja，Komal L.Jhaveri et al.HER2 persistence after treatment with T-DXd in breast and gastrointestinal cancers.Poster 1052 BREAST CANCER—METASTATIC.ASCO 2023.
[3]Hurvitz SA，Hegg R，Chung WP，et al.Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer:updated survival results of the randomized，phase 3 study DESTINY-Breast03.Abstract presented at:2022 San Antonio Breast Cancer Symposium;December 6-10，2022;San Antonio，TX.Abstract GS2-02.
[4]Jean-Sebastien Frenel，Jean Zeghondy，Catherine Guerin et al.Efficacy of tucatinib+trastuzumab+capecitabine(TTC)after trastuzumab-deruxtecan(TDXd)exposure in Her2-positive metastatic breast cancer:A French multicentre retrospective study.Poster 1014.BREAST CANCER—METASTATIC.ASCO 2023.
于志勇教授
二级教授主任医师博士生导师
山东第一医科大学附属肿瘤医院乳腺外科三病区主任
山东第一医科大学附属肿瘤医院学科带头人
中国抗癌协会肿瘤整形外科专委会副主委
中国中医药研究促进会乳腺病分会副主委
中国康复医学会健康管理专业委员会乳腺学组副主委
中国医药教育协会乳腺疾病专委会常委
山东省临床肿瘤学会乳腺专家委员会首任主委
山东省抗癌协会肿瘤整形外科分会主委
山东省医师协会乳腺及甲状腺专委会副主委
山东医药教育协会乳腺专业委员会副主委
山东第一医科大学优秀研究生指导教师
山东第一医科大学附属肿瘤医院2020年度最美医师
山东第一医科大学附属肿瘤医院2021年度知名专家
山东第一医科大学附属肿瘤医院2022年度高层次优秀人才
山东第一医科大学附属肿瘤医院2023年度十佳科主任
专业特长：乳腺肿瘤手术及综合治疗
学术成就：专注乳腺癌转移和耐药靶点开发研究，临床上倡导保乳及乳房重建，创新实践。为首获得山东省科技进步二等奖、高校科技成果一等奖等奖项
京公网安备 11010502033352号