编者按：Nectin-4作为多种实体瘤中高度表达的粘附分子，成为近年来研究的热点靶点。9MW2821是一款利用国际领先的抗体偶联药物（ADC）开发平台和自动化高通量杂交瘤抗体分子发现平台开发的一款靶向Nectin-4的ADC新药，其新药临床试验申请已经获得FDA的批准通知书。目前，9MW2821正在尿路上皮癌（UC）、宫颈癌（CC）、食管癌（EC）等多个适应症上进行临床研究，并已展现出积极的治疗效果。在ASCO 2024年会上，复旦大学附属肿瘤医院团队报道了针对9MW2821在晚期实体瘤患者中的1/2a期研究结果，公布了9MW2821在尿路上皮癌、宫颈癌、食管癌和三阴性乳腺癌等肿瘤类型中的最新安全性和有效性数据。《肿瘤瞭望》就9MW2821的最新研究进展现场采访复旦大学附属肿瘤医院张剑教授，并撷取精华内容，整理如下。

 

 

 

首个针对nectin-4的ADC药物——9MW2821[1]治疗晚期实体瘤患者的1/2a期研究结果

 

9MW2821是一种单克隆抗体-药物偶联物（ADC），可将单甲基奥瑞他汀E递送至表达Nectin-4的细胞。Nectin-4是一种粘附分子，在多种实体瘤中高度表达，尤其是UC、CC、EC和乳腺癌，有可能成为一个有效的治疗靶点。在ASCO 2024会上，复旦大学附属肿瘤医院团队报告了9MW2821的最新安全性和有效性数据。

 

研究纳入年龄18~80岁，局部晚期或有转移性实体瘤，ECOG 0~1级，有良好的器官功能，没有控制不佳的糖尿病，无活动性的中枢神经系统转移，无严重的角膜疾病的患者。将9MW2821通过静脉注射给药，在每个28天周期的第1、8和15天以0.33~1.5mg/kg的剂量给药。研究包括剂量递增、“3+3+3”剂量扩展和队列扩展期，涉及UC、CC、EC、三阴性乳腺癌（TNBC）和其他在≥1次全身治疗后进展的Nectin-4阳性实体瘤。主要目标是评估安全性、初步抗肿瘤活性和药代动力学。

 

结果显示，截至2024年4月1日，共有260例患者入组，剂量范围为0.33~1.5mg/kg。在1.5mg/kg组中，只有6例患者中的1例出现了剂量限制毒性（4级中性粒细胞减少症持续时间超过5天）。在达到1.5mg/kg时未达到最大耐受剂量，并且出于耐受性考虑，将RP2D（推荐2期剂量）选择为1.25mg/kg。以1.25mg/kg的剂量入组240例患者。1.25mg/kg剂量组最常见的TRAEs（治疗相关不良事件）（≥20%，所有级别/≥5%，≥G3）包括白细胞（WBC）计数减少（50.8%，23.3%）、中性粒细胞计数减少（46.3%，27.9%）、贫血（43.8%，8.3%）、天冬氨酸转氨酶升高（42.1%，2.9%）、丙氨酸转氨酶升高（35.4%，2.1%）、乏力（32.1%，2.9%）、皮疹（30.0%，5.0%）、食欲下降（28.8%，1.3%）、恶心（26.7%，0%）、高血糖（25.4%，2.1%）、血小板计数减少（24.2%，4.6%）、脱发（24.2%，0%）、感觉减退（22.5%，1.7%）、便秘（21.3%，0%）、呕吐（20.9%，1.3%）、高三酰甘油血症（20.4%，2.1%）、γ-谷氨酰转肽酶升高（15.8%，5.4%）。

 

有效性方面，在1.25mg/kg剂量入组37例UC患者、53例CC患者、39例EC患者和20例TNBC患者，并对这些患者的肿瘤进行评估。9MW2821在尿路上皮癌患者中显示出良好的疗效，其治疗组客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为62.2%和91.9%，甚至优于EV（维恩妥尤单抗），主要是由于9MW2821均一且新颖的连接化学结构增加其在系统循环中结合物的稳定性，从而实现高效的药物递送；在宫颈癌Nectin-4 3+治疗组的ORR为43.6%；在食管癌治疗组的ORR和DCR分别为23.1%和69.2%；在三阴性乳腺癌治疗组的ORR和DCR分别为50.0%和80.0%。所有尿路上皮癌患者、51%的宫颈癌患者和93%的食管癌患者在接受铂类化疗和免疫检查点抑制剂治疗后出现进展。在其他实体瘤类型的患者中也观察到客观缓解。

 

综述之，上述数据表明9MW2821在晚期尿路上皮癌、宫颈癌、食管癌和三阴性乳腺癌中显示出令人鼓舞的疗效。9MW2821是首个针对Nectin-4的ADC药物，在宫颈癌、食管癌和三阴性乳腺癌患者中显示出抗肿瘤活性，安全性特征显示足够的耐受性。

 

△9MW2821在尿路上皮癌患者的有效性

 

△9MW2821与EV在尿路上皮癌患者中的疗效比较

 

△9MW2821在宫颈癌患者中的有效性

 

△9MW2821在食管癌患者中的有效性

 

△9MW2821在三阴性乳腺癌患者中的有效性

 

△9MW2821的安全性

 

张剑教授：9MW2821是一种针对Nectin-4靶点的新型ADC。在既往的学术交流和会议报告中，包括在ESMO会议上，我们也详细介绍了这一药物。9MW2821不仅在传统治疗的尿路上皮癌中显示出良好的疗效，我们还进行了大规模的探索性研究，将其应用于宫颈癌、食管癌以及三阴性乳腺癌的治疗中。这些研究的结果都非常令人鼓舞，提示Nectin-4靶点不仅在尿路上皮癌治疗中具有价值，而且在其他类型的肿瘤治疗中也具有潜在的成功可能性。

张剑教授：Nectin-4靶点药物的给药方案通常是大多数患者在第1天、第8天和第15天接受治疗，随后休息两周，这样构成一个完整的28天治疗周期。在9MW2821的初步探索阶段，同样遵循了这一模式。在剂量爬坡过程中，起始剂量为0.33mg/kg，并逐步增加至1.5mg/kg。然而，在1.5mg/kg的剂量组中，我们观察到1/6的剂量限制毒性（DLT）事件，具体表现为4级中性粒细胞减少症持续时间超过5天。

 

经过综合考虑患者整体的安全性、疗效（与1.5mg/kg剂量组基本相当）以及药代动力学等相关数据，我们最终选择1.25mg/kg作为临床推荐剂量，这一选择是基于多方面因素的综合考量结果。事实证明，采用这一剂量方案进行治疗后，患者的整体疗效达到了预期，且毒性反应整体可控。

张剑教授：Nectin-4靶点药物的毒副反应，部分与靶点直接相关，但更大程度上，也与整体药物平台体系密切相关。实际上，在近期报道的近260例使用9MW2821治疗的患者数据中，其安全性整体呈现可控状态。最常见的不良反应为白细胞和中性粒细胞的减少，这一比例接近50%，其中25%的患者出现3~4级的不良反应。然而，大多数这些不良反应通过G-CSF（粒细胞集落刺激因子）以及我们新推出的管理模式得到有效控制。其次，我们注意到的其他常见不良反应包括贫血和肝功能异常。其中，肝功能异常主要为1~2级，而3~4级的肝功能异常仅占约2%。因此，从总体来看，这款药物的安全性是可控的。我们特别关注的是眼毒性和治疗过程中的外周神经毒性，但这两个方面的毒性反应整体比例并不高。因此，这款药物在同类型产品中有望达到“better in class”甚至“best in class”的水平。

张剑教授：9MW2821药物在尿路上皮癌的治疗中已取得一定成果，并且我们已启动Ⅲ期临床研究。该研究由我们医院泌尿外科的叶定伟教授领衔，负责相应适应症的注册工作。此外，我们在宫颈癌和食管癌方面的研究也在深入进行中。值得一提的是，我们的药物已经在中国和美国食品药品监督管理局（FDA）获得突破性审评的可能性。

 

在三阴性乳腺癌的研究中，我们也获得令人鼓舞的数据。在大约16例患者中，整体的有效率达到约44%，无进展生存期（PFS）大约为5~6个月。对于经过多线治疗的患者来说，这样的数据是非常令人欣喜的。与同类药物EV相比，9MW2821在三阴性乳腺癌的治疗中显示出更明显的优势。我们认为这一药物值得进一步探索，并正在为此进行相应的设计和努力。

 

▌参考文献：

 

[1]Jian Zhang，et al.9MW2821，a nectin-4 antibody-drug conjugate(ADC)，in patients with advanced solid tumor:Results from a phase 1/2a study.ASCO 2024.Abstract 3013