蔡修宇教授：免疫3.0只是我个人提出来的概念。免疫1.0时代可以理解为免疫细胞治疗的时代，即PD-(L)1抑制剂单药治疗时代。在免疫治疗2.0时代，以PD-(L)1抑制剂为基础的联合治疗模式涌现，包括双免联合治疗（例如PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂）、免疫联合化疗、免疫联合靶向和免疫联合抗血管生成治疗等。现在，我称为免疫治疗2.5时代，真正从免疫治疗中获益的人群还是少数，我们还不能靠PD-L1、TMB、MSI-H等生物标志物最终解决获益人群筛选和疗效预测等问题，因此临床需要免疫3.0时代。我认为以下肺癌研究的方向值得注意。

 

(1)双免联合：目前，在全球布局的几千项免疫治疗研究中，90%为联合用药，单一疗法研究一直在下降。PD-(L)1抑制剂与LAG-3单抗、TIGIT单抗或SEMA4D抗体等药物的联合研究正在进行。LAG3单抗与PD-(L)1单抗的联合治疗研究已初现曙光。在PD-(L)1联合TIGIT方面，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗+TIGIT单抗Tiragolumab一线治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的SKYSCRAPER-01研究以及广泛期小细胞肺癌的SKYSCRAPER-02研究都遭遇滑铁卢。CLASSICAL-Lung研究评估了PD-L1抗体Avelumab联合首个靶向SEMA4D的人源化单克隆抗体Pepinemab是否能通过改善免疫微环境而增强免疫治疗作用。

 

(2)双特异性抗体：CHRYSALIS试验证明EGFR-MET双特异性抗体Amivantamab在化疗后疾病进展的EGFR外显子20插入突变NSCLC患者中非常有前景。抗HER2xHER3双特异性抗体Zenocutuzumab显示在多种肿瘤类型中具有活性，包括NSCLC患者。PD-L1和TGF-β双功能融合蛋白Bintrafusp alfa的肺癌III期临床研究提前终止，其他在研的靶向PD-L1/TGF-β双功能的融合蛋白包括SHR-1701等。在PD-1/VEGF双特异性抗体方面，我个人认为比较有潜力的是AK112。

 

(3)ADC药物也是重要的研究方向。ADC药物由单克隆抗体、细胞毒素、连接子三部分组成。近几年ADC药物的研究炙手可热，在使用ADC药物时，需要注意ADC的不良反应，比如间质性肺疾病（ILD）或肺炎是使用ADC治疗时发生的重要不良事件，将ADC与免疫治疗联合使用可能出现副作用的叠加，加大了治疗安全性和耐受性方面的考量。因此，在临床实践中，目前不太建议将ADC早期与免疫治疗进行联合应用。

 

(4)其他联合治疗方向包括PD-(L)1抑制剂联合PARP抑制剂、肿瘤疫苗或CAR-T疗法等，更多的靶点和联合方案在探索中。

 

中山大学肿瘤防治中心 主任医师，肿瘤学博士，博士生导师

学会任职:

美国临床肿瘤学会（ASCO ）会员

欧洲肿瘤学会（ESMO）会员

广州市抗癌协会肿瘤复发与转移委员会 主任委员

广东省保健协会免疫治疗分会 主任委员

广东省胸部疾病学会免疫治疗专业委员会 候任主任委员

广州市抗癌协会转化医学专业委员会 副主任委员

广州市中青年肿瘤医师论坛 主席

中国临床肿瘤学会（CSCO）血管靶向专家委员会 常委

JCO免疫专栏 审稿人

学术兼职：2016-2022《NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology》主译

2018-2022NCCN SITC ASCO NCCN免疫治疗毒性处理指南 主译

《中国临床肿瘤学年度研究进展》头颈肿瘤组 组长

CSCO等多次国际国内大会担任同声传译

杂志发表：以第一/共一/通讯作者在BMJ/Nat Commun/EJC/等期刊发表论文

第一作者论文被2014NCCN指南收录为2B类证据

获得奖项：中国肿瘤临床实践指南演讲大赛全国冠军

中山大学中青年教师本科生/研究生授课大赛（英文）冠军