目前对HER2阳性乳腺癌的女性患者研究较多，但HER2过表达的男性乳腺癌研究较少。这项研究对SEER Research Plus数据库进行分析，总结了男性HER2阳性乳腺癌相关数据。研究结果表明，相比于HER2阴性，男性HER2阳性乳腺癌确诊时更年轻、低分化癌症更多、肿瘤体积更大、远处转移和/或对侧淋巴结受累更多、癌症相关死亡率更高，并且总生存期更短。
编者按：目前对HER2阳性乳腺癌的女性患者研究较多，但HER2过表达的男性乳腺癌研究较少。这项研究对SEER Research Plus数据库进行分析，总结了男性HER2阳性乳腺癌相关数据。研究结果表明，相比于HER2阴性，男性HER2阳性乳腺癌确诊时更年轻、低分化癌症更多、肿瘤体积更大、远处转移和/或对侧淋巴结受累更多、癌症相关死亡率更高，并且总生存期更短。
01
研究背景
与女性相比，男性确诊乳腺癌时通常年龄更大，病程更长，同时更具侵袭性[1]。对2005年至2015年间的乳腺癌患者结局分析表明，男性患者的总体死亡风险高出女性43%[2]；然而2009年的一项研究结果表明，分期相对应时，两者预后相似[3]。虽然通常认为男性乳腺癌与女性的预后标志物相似，但越来越多的证据表明，男性乳腺癌不同于女性[1，4，5]。
人表皮生长因子受体2（HER2）是一种受体酪氨酸激酶，有助于细胞生长和分化；HER2过表达历来与肿瘤的侵袭性特征相关。多数男性乳腺癌为激素受体阳性，然而平均仅有15%为HER2阳性[6]；相对而言，HER2阳性约占所有女性乳腺癌的14%[7]。相比于HER2阴性，未经治的HER2阳性乳腺癌预后更差；随着HER2靶向治疗的出现（如曲妥珠单抗和帕妥珠单抗），无病生存率（DFS）和总生存率（OS）均有显著提高。美国临床肿瘤学会（ASCO）推荐曲帕双靶联合紫杉用于一线晚期HER2阳性乳腺癌的治疗[8]。
尽管HER2蛋白于1987年就被发现，但直到2007年ASCO才将HER2检测纳入指南，并作为预后相关因素；而美国国家癌症数据库SEER直到2010年才开始记录HER2受体状态。因此，男性的HER2阳性乳腺癌数据极为有限；临床医生不得不依据HER2阴性和女性乳腺癌数据作为男性HER2阳性乳腺癌的治疗及预后指标进行分析。本研究旨在分析HER2阳性男性乳腺癌的特征、治疗和结局。
02
研究结果
筛选获得4062例原发性乳腺癌男性患者。排除未知、缺失和临界数据后，共纳入3594例男性，其中13%（n=462）为HER2阳性。多数HER2阳性乳腺癌为激素受体阳性（93%，n=430）。HER2阳性患者比HER2阴性患者更年轻（63岁vs 67岁，P<0.001）；组间的种族/民族相似（P=0.915）。HER2阳性患者的平均肿瘤体积大于HER2阴性患者（28.8 vs 24.6 mm，P<0.001）。HER2阳性和阴性患者的癌症分期存在显著差异，HER2阳性的低分化癌症更多（Ⅲ级53%vs 33%，P<0.001），远处转移和/或对侧淋巴结受累更多（13%vs 7%，P<0.001）。
HER2阳性男性乳腺癌患者更有可能接受化疗（68%vs 33%，P<0.001）。研究组间的放射治疗管理相似。全身治疗和手术联合治疗也存在显著差异。与HER2阴性患者相比，HER2阳性患者接受全身治疗和手术联合治疗的可能性较大。此外，与HER2阴性相比，在原发部位手术前后接受全身治疗的HER2阳性男性乳腺癌患者更多（8%vs 2%，P<0.001）。HER2阴性男性乳腺癌患者比HER2阳性患者更有可能接受手术（90%vs 83%，P<0.001）。HER2阳性患者癌症相关死亡更多（15%vs 10%，P=0.002），并且平均总生存期较短（34 vs 38个月，P=0.004）。当分期匹配时，无论疾病分期如何，HER2阳性患者的平均生存时间均短于HER2阴性患者（P<0.001）。
△HER2阳性和HER2阴性在不同分期下的平均生存时间
03
研究讨论
既往研究得出的男性乳腺癌患者HER2过表达比例范围较大（11%~37%），通常认为原因是数据有限和HER2阳性标准缺乏。本研究HER2阳性患者比例为13%，位于上述研究范围内；同时研究结果表明，HER2阳性患者接受手术的可能性低于HER2阴性，可能是由于HER2阳性患者中，不适宜手术的Ⅳ期患者占比较大（13%vs 7%，P<0.001）。在全身治疗方面，接受化疗的HER2阳性患者比例较高（68%vs 33%，P<0.001），可能是由于标准治疗包括化疗和HER2靶向治疗。因此，放射治疗可作为治疗负担的更公平的衡量标准。数据表明，放疗组间无显著差异。
既往研究尚未明确HER2状态与男性乳腺癌人群预后更差之间的关联；本研究表明，HER2阳性更具侵袭性、癌症相关死亡率更高并且总生存时间更短。死亡率更高可能是由于确诊时疾病处于晚期，也可能是由于HER2阳性更具侵袭性，以及诊断时远处转移的可能性更大。还有证据表明，晚期癌症更有可能疗效不佳，并对治疗产生耐药性。研究发现，HER2阳性患者的生存时间明显短于HER2阴性，而无论癌症分期如何。这些结果表明，虽然诊断时处于晚期可能是癌症相关死亡风险增加的相关因素，但并不是唯一因素。一种解释是HER2阳性中具有更高级别肿瘤。这些数据与既往HER2过表达研究一致，并非只存在于男性乳腺癌人群[9]。
通常认为男性乳腺癌与女性乳腺癌类似；但也有研究表明，男性乳腺癌具有不同于女性乳腺癌的独特特征[1，4，5]。虽然可以用病程较晚的原因解释男性乳腺癌结局较差，但既往研究发现了新的预后标志物（如N-acetyltransferase-1），这可能有助于更深入了解男性乳腺癌的独特特征[4]。当然，也需要进一步研究以确认这些新的标志物的具体作用。
参考文献
1.Gucalp A，Traina T A，Eisner J R，et al.Male breast cancer:a disease distinct from female breast cancer[J].Breast cancer research and treatment，2019，173:37-48.
2.Liu N，Johnson K J，Ma C X.Male breast cancer:an updated surveillance，epidemiology，and end results data analysis[J].Clinical breast cancer，2018，18(5):e997-e1002.
3.Fentiman I S.Male breast cancer:a review[J].Ecancermedicalscience，2009，3.
4.Johansson I，Nilsson C，Berglund P，et al.Gene expression profiling of primary male breast cancers reveals two unique subgroups and identifies N-acetyltransferase-1(NAT1)as a novel prognostic biomarker[J].Breast Cancer Research，2012，14:1-15.
5.Fox S，Speirs V，Shaaban A M.Male breast cancer:an update[J].Virchows Archiv，2022，480(1):85-93.
6.Ottini L，Capalbo C，Rizzolo P，et al.HER2-positive male breast cancer:an update[J].Breast Cancer:targets and therapy，2010:45-58.
7.Giaquinto A N，Sung H，Miller K D，et al.Breast cancer statistics，2022[J].CA:A Cancer Journal for Clinicians，2022，72(6):524-541.
8.Giordano S H，Franzoi M A B，Temin S，et al.Systemic therapy for advanced human epidermal growth factor receptor 2–positive breast cancer:ASCO guideline update[J].Journal of Clinical Oncology，2022，40(23):2612-2635.
9.Ottini L，Capalbo C，Rizzolo P，et al.HER2-positive male breast cancer:an update[J].Breast Cancer:targets and therapy，2010:45-58.
审批号：CN-115172
有效期至：2024-5-17
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