《肿瘤瞭望》：如何靶向T790M突变，克服 TKI耐药？

　　莫树锦教授：T790M突变导致的耐药约占EGFR-TKI耐药突变的50～60%。这种突变是一种生物单分子行为，因此之前第一和第二代TKI可能不适用。新的第三代TKI以嘧啶为基础，因此比前几代TKI有更好的靶向效果。目前有两种药物研发结果较好，一种是AZD9291，另一种是CO-1686，二者都在进行I期和II期研究。AZD9291在I期研究（AURA1）显示出63%左右的治疗反应率和10个月的PFS获益。对于CO-1686（TIGER）治疗反应率约为67%，PFS获益为10.4个月。这两种药物都获得了美国FDA快速审查的资格。AURA2研究是对T790M阳性突变患者的II期研究，这项研究刚完成入组，有望在今年晚些时候得出数据。TIGER2也正在积极进行中，未来会有试验结果产生。如果顺利的话，有望出现用于TKI耐药患者的TK抑制剂。

　　《肿瘤瞭望》：局部治疗、化疗和抗血管生成克服EGFR-TKI耐药效果如何？

　　莫树锦教授：对于T790M突变阴性的患者来说，讨论治疗效果很难不考虑T790M突变的影响。耐药机制有很多，包括转化为小细胞肺癌或c-MET过表达。比如现在唯一确定有效的方法是化疗，培美曲塞和吉非替尼在IMPRESS研究中显示出5.4个月PFS获益，这是我们目前使用双峰化疗效果最好的病例。除此之外，我们可以考虑将TKI和化疗结合，在FASTACT II期研究中，这显示出少许的PFS优势，但在IMPRESS研究中，这种结合效果不佳。还有一种将EGFR-TKI与贝伐珠单抗等血管生成抑制剂结合的提议，但目前只有在日本的II期研究显示出一定的潜力。因此对于T790M耐药的患者，其耐药机制尚不明确，而且除化疗外可选的治疗方法较少。

　　《肿瘤瞭望》：ALK-TKI耐药后，下一步该如何治疗？

　　莫树锦教授：与EGFR突变类似，ALK-TKI耐药突变是一种致癌基因。克唑替尼达到了10个月PFS这一较好的效果。然而仍会发生耐药现象，比如“看门基因”突变，不是单独的“看门基因”，可能有多个“看门基因”突变。在这种情况下，美国批准的色瑞替尼是可用的标准药物。色瑞替尼是有效的TKI，根据Alice Shaw 在《新英格兰医学杂志》发布的研究，色瑞替尼有60%的响应率。对于克唑替尼耐药的患者，目前我会选择使用色瑞替尼治疗。其他可选药物有alectinib，但该药的二线治疗仅有II期研究数据。目前已有二代ALK-TKI，但与此同时化疗的效果也很好。因此对于克唑替尼耐药的患者，可以使用化疗或者色瑞替尼。