套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma， MCL）是一组起源于成熟B细胞的非霍奇金淋巴瘤（NHL）亚型，约占NHL的3%～10%， 中位发病年龄为60岁，男性多见。需要指出的是，细胞遗传学t（11;14）（q13;q32）异常导致Cyclin D1核内高表达是其特征性标志，其肿瘤增长速度介于惰性和侵袭性淋巴瘤之间。

在治疗方面， 既往的研究已经表明R-CHOP样方案治疗在套细胞淋巴瘤患者中的疗效不佳，而2016年《英国血液学杂志》（British Journal of Haematology）上更新了Nordic MCL2研究长达15年的随访结果，其结果显示，强化治疗方案能改善MCL患者的生存，其中位总体生存（OS）达到了12.7年，中位无进展生存（PFS）则达到了8.5年（见下图）。

 

需要指出的是，除强化治疗方案具有较好疗效之外，套细胞淋巴瘤对于多种靶向药物同样具有较为突出的疗效，其中代表性的药物主要包括BTK抑制剂、来那度胺、BCL-2抑制剂及蛋白酶体抑制剂等。尤其在套细胞淋巴瘤的挽救治疗中，BTK抑制剂是指南推荐的优选方案，根据已有的研究数据显示，伊布替尼、阿卡替尼、泽布替尼及奥布替尼均有不俗疗效，单药治疗的客观缓解率（ORR）在67%～85%之间，完全缓解率（CR）为23%～77%之间（具体见下表）。另外，来那度胺、硼替佐米及维奈克拉等药物也具有一定的疗效。

 

套细胞淋巴瘤的规范化诊断需依靠准确的病理学诊断、疾病分期及预后判断。

在病理诊断方面：①在细胞形态学上，MCL的肿瘤细胞为小至中等大小的淋巴细胞，胞质少，染色质成团，核仁不明显，核裂隙明显。套细胞淋巴瘤的生长模式包括弥漫性、结节性（与滤泡性淋巴瘤相比结节更模糊且不太离散）、套区淋巴瘤伴套区扩张和原位套细胞瘤（具有特征性t（11；14）的典型细胞，散在分布于其他外观正常淋巴结的外套膜区）。

 

②在细胞遗传学及基因突变方面， 通过染色体核型分析和FISH技术检测可见t(11；14)(q13；q32)， 而TP53缺失、CDNK2A缺失和MYC异常是MCL中较为常见的基因突变。

 

③在免疫组化方面，MCL需重点关注B细胞分子标记（CD20+）、特征性分子标记（CyclinD1+(>95%)， CD5+，CD23-，CD10-，BCL6-）、治疗相关标记分子（BCL-2+）、亚型分类相关标记（SOX11）及预后相关指标（ki-67、P53）。

在疾病分期方面， 经典型套细胞淋巴瘤按照Lugano修订的Ann Arbor分期系统分为Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅱ期伴大肿块和Ⅲ期、Ⅳ期。白血病性非淋巴结型MCL尚无统一分期标准，可参考CLL相关标准。

在预后判断方面， 目前国际上主要应用套细胞淋巴瘤国际预后指数（MIPI）及联合Ki-67的套细胞淋巴瘤国际预后指数（MIPIc）进行预后评估，将MCL分为低危、低中危、高中危及高危组，需要指出的是， TP53突变在MCL预后判断中具有非常大的价值，《BLOOD》杂志上的一项研究显示，TP53突变对于MCL患者的OS、PFS及CIR的HR分别达到了6.2、6.8及6.9，P<0.0001。

 

MCL初始治疗需考虑的因素主要包括：1）分期：局限vs广泛？2）分型：经典型vs惰性？3)TP53：突变vs非突变？

1.分期：局限vs广泛：①对于局限期：—I、局限II、非大肿块的MCL患者，推荐给予放疗、低强度方案诱导治疗±放疗或观察随诊手段。②对于晚期MCL患者或有治疗指征的白血病性非淋巴结型MCL患者的治疗需要依据患者的年龄、一般状况和TP53等遗传学异常情况进行分层治疗，治疗选择流程下。

 

2.分型（经典型vs 惰性）：对于惰性型MCL患者，若无症状，则可选择观察随诊，暂不治疗。若存在症状，则应同经典型一样积极治疗。

 

3.TP53基因突变与否：根据TP53突变情况，广泛期、经典型套细胞淋巴瘤的治疗手段也并不一致，总体策略可见下图。

① 对于TP53非突变、适合移植的MCL患者的治疗：2016年欧洲MCL协作组发起了一项随机、开放标签、国际多中心的III期临床研究（Triangle研究）， 将既往未经治疗的年龄≤65岁、适合大剂量阿糖胞苷和ASCT的II-IV期MCL患者，以1:1:1的比例随机分配至3个试验组：R-CHOP/R-DHAP+ASCT（A组，标准治疗组）、R-CHOP+伊布替尼/R-DHAP+ASCT+伊布替尼维持2年（标准治疗组+伊布替尼，A+I组）和R-CHOP+伊布替尼/R-DHAP+伊布替尼维持2年（I组）。其结果显示：1) A组（标准治疗组，R-CHOP/R-DHAP+ASCT）中272例可评估患者的ORR和CR率分别为94%和36%，而合并A+I组/I组（R-CHOP+伊布替尼/R-DHAP）中559例可评估患者的ORR和CR率分别为98%和45%。2)在生存方面，A组（标准治疗组）的无失败生存期（FFS）未能优于I组，3年FFS率为72%（A组）vs 86%（I组；P=0.9979；HR 1.77）；A+I组（标准治疗组+伊布替尼）的FFS优于A组（标准治疗组），3年FFS率为88%（A+I组）vs 72%（A组；P=0.0008；HR 0.52），详见下图。

Triangle研究得出的结论：对于适合强诱导治疗和移植的患者，联合伊布替尼作为诱导+维持治疗时，自体移植获益不大 伊布替尼2年维持治疗，可以延长FFS。

② 对于TP53非突变、不适合移植的MCL患者的治疗：对于此部分MCL患者的治疗方面，2023年NCCN指南已经不再推荐改良Hyper-CVAD联合利妥昔单抗作为>65岁初治MCL患者的非强化治疗方案。在研究进展上，2021年《Cancer》杂志上一项研究比较了利妥昔单抗+苯达莫司汀（BR方案）vs 利妥昔单抗+苯达莫司汀+阿糖胞苷（R-BAC方案）在老年初治MCL患者中的疗效，结果显示：R-BAC方案在中位OS和PFS方面均占优，中位OS分别为121个月vs 78个月，2年PFS分别为87% vs 64%，详见下图。

此外，2018年发表于《BLOOD》杂志上的一项研究公布了来那度胺+利妥昔单抗一线治疗MCL的5年随访结果，结果显示：1）该联合方案的ORR达到了92%， CR为64%. 2）中位随访64个月， 3年PFS及OS分别高达80%和90% ; 5年PFS及OS则分别达到了64%和77%，详见下图。

③ 对于TP53突变MCL患者的治疗：对于TP53突变的MCL患者，目前NCCN指南新增了一项新的推荐治疗方案，即TRIANGLE方案+（BTK抑制剂+利妥昔单抗）维持治疗。

在此类患者的维持治疗方面， 可应用利妥昔单抗单药维持，这在2017年《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine）上的一项研究已经得到证实，即利妥昔单抗维持治疗显著延长PFS。也可选择BTK抑制剂+利妥昔单抗维持治疗。

 

复发及难治套细胞淋巴瘤（R/R-MCL）患者的治疗仍有较大挑战，2023年版NCCN指南推荐的解救治疗的优选方案主要包括：①阿卡替尼、泽布替尼这两种共价BTK抑制剂的连续应用 ②来那度胺+利妥昔单抗。其他的推荐方案还包括伊布替尼+利妥昔单抗。详见下图。

此外，对于复发及难治患者的治疗，NCCN指南给出了详细的治疗策略图，具体见下图。

 

总体而言，套细胞淋巴瘤（MCL）具有特征性的临床、病理和基因变异。治疗前需明确分期、分型、是否TP53突变以及治疗强度。在MCL维持治疗方面，除利妥昔单抗单药外，也可选择BTK抑制剂+利妥昔单抗。