2023年WCLC已于2023年09月09-12日在新加坡举行，本次大会国内外专家云集，分享肺癌领域前沿研究进展，同时公布了多项MAIC研究：

 

01

Matching-Adjusted Indirect Comparison(MAIC):Entrectinib versus Crizotinib in Asian Patients with ROS1+NSCLC

 

 

这项MAIC研究纳入恩曲替尼试验的IPD数据和克唑替尼的AgD数据，比较两种药物治疗ROS1融合阳性NSCLC患者的疗效。恩曲替尼组患者的中位PFS为39.4个月，克唑替尼组患者的中位PFS为15.9个月（HR=0.688）。恩曲替尼组患者的中位OS未达到，克唑替尼组的中位OS为44.2个月（HR=0.662）。

 

02

Comparative Efficacy and Safety of Lorlatinib vs Alectinib and Brigatinib Using Matching Adjusted lndirect Comparisons(MAlC）

 

 

 

这项MAIC研究纳入洛拉替尼试验的IPD数据和阿来替尼以及布格替尼的AgD数据，比较洛拉替尼、阿来替尼和布格替尼治疗晚期NSCLC患者的疗效和安全性。在亚洲患者中，洛拉替尼的PFS与阿来替尼相似（HR=0.82，95%CI:0.39-1.74）。洛拉替尼治疗发生≥3级不良反应的风险大于阿来替尼（RR=1.79，95%CI：1.13-2.82）。

 

 

随着药物研发技术水平的提高，涌现出了许多根据疾病分子病理学机制，针对特定靶点设计的新药。一方面新药涌现迅速，给到临床多种治疗方案选择，但随机对照研究通常不能覆盖所有可选择的方案；另一方面，由于少见靶点发病率较低，患者数量少，单臂试验由于不仅可以减少样本量，也可缩短疗效评价时间，显著缩短临床研发时间。因此，越来越多的企业希望能通过单臂试验对疗效突出的药品申请上市许可。针对少见靶点研究缺少同期对照的问题，可以采用历史数据作为外部对照。目前，监管机构出台的很多指南中也提到了历史数据的借用和外推^[1-4]。

 

在随机对照试验不能覆盖所有治疗方案以及单臂研究缺对照的情况下，间接治疗比较(ITC)为选择最佳治疗提供了可用依据^[5]。间接比较需要满足3个基本前提假设：同质性、相似性和一致性。常见的间接治疗比较（ITC）方法包括以下几种：

 

 

将一种药物的临床试验结果与另一种药物的临床试验结果直接进行比，未对试验间干预措施的不一致进行任何调整^[5]。

 

NDC的局限性在于无法确定不同药物的疗效差异是否完全归因于药物本身。

 

 

调整间接比较方法能够基于目标人群进行校准，从而在组间基线分布均衡的基础上比较两种干预措施的疗效。调整间接比较包括基于倾向评分加权的匹配调整间接比较（Matching-adjusted indirect comparison，MAIC）和基于回归调整的模拟治疗比较（Simulated Treatment Comparison，STC）^[6-9]。

 

MAIC是目前临床试验常见的间接比较方法，它通过倾向评分加权匹配进行人群校准，适用于两种干预措施的间接比较[7]。MAIC需要收集研究干预的全部个体病例数据（individual patient data，IPD）和对照干预的汇总性数据（aggregated data，AgD），然后按照对照干预人群的入排标准、基线水平、随访时长等方面对研究干预的IPD人群进行调整来比较两种干预措施的疗效。

 

MAIC方法流程示意图如下：

 

图1 MAIC方法流程图

 

根据两种干预措施是否有共同对照组，可分为锚定MAIC和非锚定MAIC。锚定MAIC和非锚定MAIC的主要区别在于研究类型和间接比较方法，具体见表1。

 

表1锚定MAIC和非锚定MAIC的主要区别

 

与未调整间接比较相比，MAIC减少了混杂因素的影响。高质量MAIC能有效利用现有数据和已发表的临床研究证据为研究者提供关键的数据与证据支持。对于个体病例数据，需要注意缺失数据，选择适当的方法处理缺失值，如多重插补法。当事件较少，数据的信息量较小时，敏感性分析可以帮助确定研究结果的稳健性。

 

 

MTC使用贝叶斯统计模型来合并药物的所有可用数据。MTC有两个作用：一个是通过包括“直接”和“间接”比较来加强对两种治疗相对疗效的推断。另一种是促进对所有治疗方法的同时推断，例如选择最佳治疗方法^[6，10]。

 

与调整间接比较相比，MTC包括有关药物治疗效果的直接和间接信息，考虑的是证据的整体性。MTC的局限性是贝叶斯模型的复杂性，需要先进的统计方法以及足够的理论和技术知识。

 

这些间接治疗比较（ITC）方法对数据的要求各不相同，也各有其优势和局限性，但都为少见靶点的临床数据再利用打下了坚实的理论基础。

 

 

恩曲替尼是一款靶向ROS1和NTRK的强效选择性抑制剂，作为一种弱渗透性糖蛋白（P-gp）底物，其能穿过血脑屏障并维持颅内浓度，具有良好的CNS活性，对CNS病灶有良好的预防及抑制能力^[11，12]。目前，恩曲替尼已在国内获批用于治疗NTRK基因融合阳性成人和12岁及以上儿童实体瘤患者，以及ROS1阳性局部晚期或转移性NSCLC成人患者。在2023版《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》中，恩曲替尼、克唑替尼均被纳入ROS1融合阳性晚期NSCLC患者一线治疗的Ⅰ级推荐^[13]。那么，恩曲替尼与克唑替尼相比，疗效如何？

 

今年WCLC发布的一项MAIC研究，比较了恩曲替尼与克唑替尼治疗ROS1融合阳性晚期NSCLC患者的疗效：

 

 

◆该研究分别纳入恩曲替尼和克唑替尼的临床研究数据，恩曲替尼组患者数据（IPD）来自临床研究ALKA-372-001/EudraCT 2012-000148-88、STARTRK-1/NCT02097810和STARTRK-2/NCT 02568267，入组截止时间为2020年07月02日，数据截止时间为2021年08月02日。克唑替尼组患者数据（AgD）则来自临床研究OxOnc（NCT 01945021）。

 

◆按照克唑替尼组的主要入排标准对恩曲替尼组IPD进行初步调整（图1）。

 

◆使用倾向评分对两组患者的基线指标（性别、年龄、吸烟史、ECOG评分、组织学分类、分期、中枢神经系统转移及既往治疗手段）进行匹配和加权，使恩曲替尼组和克唑替尼组患者的基线分布均衡。

 

◆用加权后人群评估恩曲替尼与克唑替尼治疗ROS1融合阳性晚期NSCLC患者的无进展生存期（PFS）与总生存期（OS）。

 

图2试验概况

 

 

研究结果如下图所示，恩曲替尼组患者（匹配后）的中位PFS达39.4个月，优于克唑替尼组的15.9个月。同时，匹配后，与克唑替尼相比，恩曲替尼可降低31.2%的疾病进展风险（HR=0.688）和33.2%的死亡风险（HR=0.668）。对于亚洲ROS1融合阳性NSCLC患者，与克唑替尼相比，恩曲替尼显示出更好的生存结局趋势，支持其在临床实践中的使用。

 

图3匹配后恩曲替尼组与克唑替尼组的PFS(a)和OS(b)

 

该MAIC研究通过对恩曲替尼既往试验数据以及克唑替尼试验数据的再利用，间接比较了恩曲替尼与克唑替尼治疗ROS1融合阳性晚期NSCLC患者的疗效，为此类患者的一线临床用药提供了指导和重要依据。

 

医疗领域专家学者不仅要关注历史数据的利用，也要关注历史数据的获取，特别是个体层面的数据。多家制药公司已经为研究人员创建了获取个体水平临床试验数据的平台，主要数据共享平台包括Vivli、SOAR、THE YODA PROJECT和CSDR[14]。研究人员需向平台提交研究方案，由独立专家或平台成员小组对该方案进行审查，基于科学价值和研究设计，评估该研究能否实现其科学目标，由此决定是否批准该方案。研究经批准后会创建数据共享协议。

 

尽管开放数据平台有3000多项试验共享给研究人员，但只有15.5%的数据通过共享使用，使用人数也非常有限。大多数向平台提交的研究方案侧重于非设定的亚组或应答的预测因素，而非研究结果的验证[15]。临床试验数据显然未得到充分利用，其原因可能是研究人员不了解资源，缺乏研究方案相应研究结果的出版物，或缺乏分析的资金支持。

 

医疗领域应当致力于提高共享临床试验数据的可用性，鼓励使用个体患者数据进行验证研究。对临床试验数据的再利用不仅有利于药物开发，也能促进合理的监管决策，避免非必要的重复试验，激发新的研究思路，产生新的研究假设，加速新发现，为医疗领域带来积极影响。

 

参考文献

 

[1]EMA(2018).Reflection paper on the use of extrapolation in the development of medicines for paediatrics.

 

[2]FDA(2016).Leveraging Existing Clinical Data for Extrapolation to Pediatric Uses of Medical Devices.

 

[3]CDE(2021).罕见疾病药物临床研发技术指导原则，2021年第71号

 

[4]CDE(2021).成人用药数据外推至儿科人群的定量方法学指导原则（试行），2023年第27号

 

[5]Hoaglin，D.C.，Hawkins，N.，Jansen，J.P.，Scott，D.A.，Itzler，R.，Cappelleri，J.C.，Boersma，C.，Thompson，D.，Larholt，K.M.，Diaz，M.，&Barrett，A.(2011).Conducting indirect-treatment-comparison and network-meta-analysis studies:report of the ISPOR Task Force on Indirect Treatment Comparisons Good Research Practices:part 2.Value in health:the journal of the International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research，14(4)，429–437.https://doi.org/10.1016/j.jval.2011.01.011

 

[6]Kim H，Gurrin L，Ademi Z，Liew D.Overview of methods for comparing the efficacies of drugs in the absence of head-to-head clinical trial data.Br J Clin Pharmacol.2014;77(1):116-121.doi:10.1111/bcp.12150

 

[7]Signorovitch JE，Sikirica V，Erder MH，et al.Matching-adjusted indirect comparisons:a new tool for timely comparative effectiveness research.Value Health.2012;15(6):940-947.doi:10.1016/j.jval.2012.05.004

 

[8]Phillippo DM，Dias S，Elsada A，Ades AE，Welton NJ.Population Adjustment Methods for Indirect Comparisons:A Review of National Institute for Health and Care Excellence Technology Appraisals.Int J Technol Assess Health Care.2019;35(3):221-228.doi:10.1017/S0266462319000333

 

[9]Remiro-Azócar A，Heath A，Baio G.Methods for population adjustment with limited access to individual patient data:A review and simulation study.Res Synth Methods.2021;12(6):750-775.doi:10.1002/jrsm.1511

 

[10]Lu G，Ades AE.Combination of direct and indirect evidence in mixed treatment comparisons.Stat Med.2004;23(20):3105-3124.doi:10.1002/sim.1875

 

[11]Drilon A，Siena S，Dziadziuszko R，et al.Entrectinib in ROS1 fusion-positive non-small-cell lung cancer:integrated analysis of three phase 1-2 trials[published correction appears in Lancet Oncol.2020 Feb;21(2):e70][published correction appears in Lancet Oncol.2020 Jul;21(7):e341].Lancet Oncol.2020;21(2):261-270.doi:10.1016/S1470-2045(19)30690-4

 

[12]Fischer H，Ullah M，de la Cruz CC，et al.Entrectinib，a TRK/ROS1 inhibitor with anti-CNS tumor activity:differentiation from other inhibitors in its class due to weak interaction with P-glycoprotein.Neuro Oncol.2020;22(6):819-829.doi:10.1093/neuonc/noaa052

 

[13]CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2023版）

 

[14]National Academies of Sciences，Engineering，and Medicine;Health and Medicine Division;Board on Health Care Services;Board on Health Sciences Policy;Roundtable on Genomics and Precision Health;National Cancer Policy Forum;Forum on Neuroscience and Nervous System Disorders;Forum on Drug Discovery，Development，and Translation，Shore C，Hinners J，Khandekar E，Wizemann T，eds.Reflections on Sharing Clinical Trial Data:Challenges and a Way Forward:Proceedings of a Workshop.Washington(DC):National Academies Press(US);July 15，2020.

 

[15]Navar，A.M.，Pencina，M.J.，Rymer，J.A.，Louzao，D.M.，&Peterson，E.D.(2016).Use of Open Access Platforms for Clinical Trial Data.JAMA，315(12)，1283–1284.https://doi.org/10.1001/jama.2016.2374