编者按：2023年世界肺癌大会（WCLC）9月9日～12日在新加坡会展中心召开，江苏省肿瘤医院史美祺教授在本次会议上作重要报告。在《肿瘤瞭望》的现场访谈中，史美祺教授分享了报告的研究背景、主要结果，和KRAS突变非小细胞肺癌患者的治疗策略。本期整理了相关内容，以飨读者。

 

史美祺教授：WCLC每年都会在世界各国举办，我已参加过很多届，世界肺癌大会对肺癌领域的专家、医生是一场学术盛宴，通过此平台的学术交流可以掌握肺癌领域最新、最先进、最有意义、最能指导临床实践的研究结果。从事肺癌的专家、医生一定不要错过这样一个学习机会。今年参加对我来讲还是非常有意义的，以往我都是作为参会者在会场聆听国际顶级专家的学术知识的交流。在经过几十年努力工作后，我们也把我们的经验、知识通过临床研究设计并在国内多家中心的参与下完成了相关的研究结果，并有幸做为研究汇报人得到了在今年WCLC发言的机会。对我个人来讲应该有意义，至少是一种荣誉。和往年相比，做为能在国际讲台上进行大会发言，我的心情更加不一样，觉得更有意义、更有价值。在来之前，我也做了充分的准备。以中文为母语的我，说英文不是我的强项，虽然只有五分钟的报告时间，但是我有积极的准备，希望能够很好地发挥出自己的水平。作为一项研究能在大会发言，虽然不能说是为国增光，但至少也是发出了我们中国的声音。

 

在近40年临床肿瘤工作生涯中，后20多年专著于从事肺癌领域的临床工作和研究，在这20多年的不断学习、积累临床经验的同时也在思考、探索相关研究。我们在ALTER-L038研究（编者注：PD-L1抑制剂TQ-B2450联合安罗替尼治疗EGFR-TKIs耐药患者的多中心、单臂临床研究）中探索了EGFR-TKIs耐药后的治疗策略。EGFR突变的晚期NSCLC患者在我们亚裔人当中的占比很高，远高于西方人，靶向治疗是这些患者最佳的治疗首选。经过近20年的发展，我们有了针对EGFR突变的一代、二代、三代靶向药。靶向治疗给EGFR突变的患者带来了长足的疗效进步，与传统化疗相比，靶向治疗的疗效已翻倍，甚至翻了好几倍。在化疗时代，晚期非小细胞肺癌患者的中位总生存期仅一年左右，然而，靶向治疗以后，这些患者生存八年、十年都不足为奇，已变成慢性病。

 

随着靶向治疗的深入发展，我们又遇到了瓶颈——当能用的靶向药都用完了，患者疾病出现进展时，我们到底应该给患者提供什么样的后续治疗？研究者们一直在这个领域探索。到目前为止，各大指南、专家共识仍然是以化疗或者化疗+抗血管为主的治疗策略。近十年，在该领域有大量关于免疫治疗的研究，尤其是EGFR-TKIs耐药以后，希望用免疫治疗给患者带来生存获益。但是早年的很多研究，无论是单药免疫治疗，还是免疫+EGFR-TKIs都没有显示出很好的疗效，甚至增加了毒副反应，单用免疫治疗没有取得成功。关于免疫联合化疗的研究陆陆续续地也公布了相关的研究数据，当下被寄予厚望的著名的III期临床KEYNOTE-789研究和CheckMate 722研究，即免疫+化疗方案在EGFR-TKIs耐药的患者当中均没有获益。

 

在IMpower 150研究中，大约10%的EGFR-TKIs耐药的患者入组该项临床研究，即免疫+化疗+贝伐珠单抗四药联合治疗EGFR-TKIs耐药的患者显示出很好的前景。去年，ORIENT-31研究公布了在EGFR-TKIs耐药的中国患者中四药联合治疗组的ORR、PFS均取得了阳性结果。我们国家药监局也批准了四药联合治疗EGFR-TKIs耐药患者的适应症，但是，EGFR-TKIs耐药以后，临床医生普遍能感受到很多患者对化疗是比较排斥的，有些患者甚至拒绝化疗。目各种指南均推荐EGFR-TKIs耐药以后，首选重新给患者做基因检测，并根据基因检测结果制订后续靶向治疗策略，但临床实际工作中并不是所有病人都能找到耐药靶点再次使用靶向治疗，大多数患者找不到耐药靶点或无法穿刺取得组织去做耐药基因的检测，这时只能选择以化疗为主的治疗方案。现在四药联合是我们指南推荐的标准治疗方案之一，但是很多患者因为有化疗药不愿意接受四药联合治疗，同时很多患者也因为不耐受，常常需要减量或减药，这样一来，对此类患者是否还能达到标准方案一样的疗效呢？今年ASCO年会报道了真实世界当中四药联合的研究，仅20%EGFR-TKIs耐药患者能够满足四药联合治疗方案的入组条件，很多患者因为身体的原因无法耐受标准四药联合方案治疗，且疗效也并不很好。

 

2019年WCLC上，去化疗的信迪利单抗联合安罗替尼方案在驱动基因阴性晚期NSCLC一线治疗的患者中取得了非常亮眼的结果，虽然样本量较小，但ORR达到了70%，1年PFS超过90%，与标准的免疫联合化疗方案比，显示出很好的优点。中国的肺腺癌患者中，约一半以上的患者存在驱动基因阳性，虽然单药免疫治疗无法给此类患者带来获益，但是免疫联合安罗替尼是否也可以在EGFR突变阳性患者中取得很好的治疗效果呢？对此我们也设计了小样本的该种临床研究方案的探索。我们与正大天晴药业集团股份有限公司沟通后开展了TQ-B2450（PD-L1抑制剂）联合安罗替尼治疗EGFR-TKIs耐药的晚期NSCLC患者的I/II期临床研究。总共入组了64例患者，I期研究入组9例，II期55例，于2019年12月-2022年10月完成了所有计划入组的患者，尽管研究开展遇上了新冠疫情，使得研究进程异常困难，有的患者由于疫情原因出现延迟治疗，中断治疗，导致少部分患者出现了疾病提前进展。但通过研究参与者的共同努力，使得研究得以顺利完成，目前还有近10例的患者仍在组接受治疗，我们患者中治疗时间最长的也有超过了3年的患者。本研究结果显示，患者中位PFS达到近9个月，不差于现有已报道的同类研究的很多临床研究结果，我们的方案简单、方便，总体耐受性好，因为是去化疗方案也保证了患者有较好的身体体质接受后续的治疗，这样为该方案耐药后的选择提供了很多的机会，比如化疗，和因长时间停用原有的EGFR-TKI靶向药，为再挑战原有用过的靶向药物创造了时间和空间上的条件等，这也从我们研究中，患者的中位OS能达到28个月以上的结果看出这种治疗策略的后续优势。本研究因样本量小，还不能做为高证据级别的临床应用推广，但值得参考，也为进一步开展更大样本量的研究提振信心和参考依据。

史美祺教授：KRAS突变比EGFR突变发现得还要早，但是几十年来一直没有寻找到KRAS突变的突破口。西方人比东方人或者亚裔人发生KRAS突变的比例高。KRAS突变的亚型有很多，在所有亚型当中，KRAS g12c的比例最高，也只有KRAS g12c目前可成药。在肠癌、胃癌、肝胆等实体肿瘤也存在KRAS突变。sotorasib、adagrasib已经被美国FDA批准上市用于后线治疗，在我们国家到目前为止还没有被国家药监局批准使用。有的患者通过其它渠道购买尝试使用后具有不错的治疗效果。但是到底是后线用，还是一线用，是不是可以联合治疗均在研究当中。医学界有个口号“有靶打靶，无靶免化”。虽然尚无成熟的数据，相信一线使用的疗效不会比二线使用差。如果临床实践中患者愿意使用，我们至少也不拒绝，更重要的是有适应证的批准。

 

免疫和免疫联合化疗在KRAS突变患者当中也有相当不错的疗效。如果与相应的靶向药物做一个头对头的临床研究比较的话，不一定会输于靶向治疗。能不能强强联合——免疫联合KRAS g12c的靶向药，此类研究已经有报道，遗憾的是，似乎疗效还可以，但是毒性的叠加使得很多患者无法接受治疗，三级以上的毒副反应比例相当高。早年也曾尝试免疫联合EGFR-TKIs治疗EGFR突变患者，但是疗效没有提高，毒副反应倒是增加了。似乎KRAS g12c突变的靶向药联合免疫治疗重蹈覆辙，这种联合可能不太现实。目前循证医学指南、共识推荐一线免疫联合化疗，二线可以用KRAS的靶向药物。将来是KRAS g12c突变的靶向药，还是免疫或者免疫联合化疗放在一线使用——“先打靶，后免化”？尚待进一步研究。从现有的研究数据来讲，我个人觉得无论谁先用谁后用，对患者OS的影响可能并不会有非常大的出入。