现代肿瘤学的发展为肺癌的治疗提供了多种突破性的治疗手段，肺癌也成为更新最为迅速的实体瘤之一。为了帮助临床医生深入、全面掌握该领域重磅进展，《肿瘤瞭望》携手上海市胸科医院呼吸内科主任钟华教授及韩宝惠教授，联手打造临床进展系列推送——“钟”声“惠”言。通过对高质量肺癌领域临床研究的解读，以促进临床诊疗实践的提高。第15期，两位教授带来“肿瘤电场治疗±标准治疗在铂类药物进展的非小细胞肺癌患者中的疗效及安全性(LUNAR)：一项开放标签、随机、III期临床试验”的研究。研究数据近期发表于Lancet Oncology杂志。

 

 

研究背景：肿瘤电场治疗可以通过阻断肿瘤细胞生长过程中的多种生物学过程，从而导致细胞死亡并产生治疗效果。在临床前模型中，肿瘤电场治疗可提高化疗或免疫检查点抑制剂的疗效，本研究旨在探索在转移性非小细胞肺癌中，肿瘤电场治疗的疗效及安全性。

 

研究方法：这是一项随机、开放标签、确认性、III期临床研究，共在19个国家130个研究中心进行，研究纳入年龄≥22周岁、转移性非小细胞肺癌患者，患者既往接受铂类药物治疗后出现疾病进展，PS评分0-2分，研究并不对患者后续治疗线数做严格限定。符合入组标准的患者按1:1的比例随机分为肿瘤电场治疗联合标准治疗(由研究者选择免疫检查点抑制剂或化疗)或单纯标准治疗。随机基于组织病理类型、治疗手段及地区进行分层，电场治疗频率为150Hz。每天设备应用时间超过18小时，主要研究终点为ITT人群的OS，次要研究终点为安全性。

 

研究结果：从2017年2月13日至2021年11月19日，276例患者接受随机，联合治疗组和单纯标准治疗组分别入组137例和139例患者，全组中位年龄64周岁，64%的患者为男性，57%为非鳞、非小细胞肺癌患者，32%的患者既往接受过免疫检查点抑制剂治疗，联合治疗组和单纯标准治疗组中位随访时间分别为10.6个月和9.5个月，中位OS分别为13.2个月和9.9个月，HR=0.74，P=0.0035。安全性分析人群共纳入267例患者，严重不良反应发生率分别为53%和38%。较常见的3度及以上不良反应包括淋巴细胞下降14%，肺炎10%，贫血8%，肿瘤电场治疗相关的不良反应发生率为71%，但85%的患者均为1-2度皮肤或皮下损伤，研究共出现3例标准治疗相关的死亡事件，2例为感染，1例为肺出血，无肿瘤电场治疗相关的死亡事件出现。

 

研究结论：肿瘤电场治疗联合化疗可显著改善铂类药物耐药后的转移性非小细胞肺癌患者的预后，且没有明显增加毒性作用，这一数据提示肿瘤电场治疗可以作为转移性非小细胞肺癌患者的治疗选择。

 

 

韩宝惠教授：经过近百年的发展，现代肿瘤治疗已经建立了外科手术治疗、内科药物治疗、放射治疗三大主要治疗手段，其中内科药物治疗又包括传统化疗、抗血管治疗、靶向治疗、免疫治疗等多种治疗手段。在这些治疗手段的应用下，患者的生存时间及生活质量得以大大提高，而肿瘤电场治疗是一种新的治疗手段，其通过电场的产生，干预细胞有丝分裂等多种生物学过程，从而发挥治疗作用，目前肿瘤电场治疗已经在不可切除的胸膜间皮瘤、恶性胶质瘤等部分实体瘤中获得批准。LUNAR研究是第一个随机对照临床研究，证明了电场治疗在肺癌中有效。研究结果有可能为临床提供新的治疗选择。此外，从安全性数据看，肿瘤电场治疗的加入并没有显著增加患者的不良反应，整体安全性可耐受。但需要注意几点：首先，作为一种新兴的治疗手段，目前该疗法的有效性及安全性还缺乏在中国人群中的研究数据；其次，在次要研究终点PFS的分析中，两组中位PFS分别为4.8个月和4.1个月，HR=0.85，P=0.23，差异无统计学意义。对于一个临床研究而言，PFS的获益反应的是治疗策略本身给患者带来的获益，OS数据往往受到后续治疗选择的影响，因此，在PFS为阴性的情况下，是什么原因驱动了OS的阳性结果，是治疗本身的因素？还是后续治疗的不均衡？最后，在基线特点中，联合治疗组和单纯标准治疗组，分别有0%和1%的患者存在脑转移，脑转移是肺癌常见的转移部位，在后线治疗中，脑转移比例在20%左右甚至更高，因此，较低的基线脑转移比例也是在解读该研究时需要注意的。

 

钟华教授解读：LUNAR研究为肿瘤电场治疗提供了第一个高级别循证医学证据，研究结果于今年ASCO口头汇报后，再次登顶顶级医学杂志，研究设计及数据在原文中已经展示的很清楚。在这里，有几点需要大家注意。首先，后线标准治疗的变化。LUNAR研究在起初入组时，免疫治疗尚未作为二线标准治疗，此时，作者将化疗作为标准治疗手段，随着CheckMate-017/057等研究结果的公布，多款免疫检查点抑制剂替代化疗成为二线标准治疗，随后，免疫治疗向一线治疗领域推进，免疫单药或联合化疗成为突变阴性患者的一线治疗选项，此时化疗又重新成为标准二线治疗选择，因此，大家会看到，作者在进行亚组分析时候，二线标准治疗既有免疫，又有化疗，联合免疫治疗的HR值为0.63，P=0.030；而联合化疗OS的HR值为0.81，P=0.28，即电场治疗与化疗的联合并未观察到获益，在免疫一线应用越来越普及，化疗重新成为二线标准治疗的情况下，LUNAR研究的结果能否适用于当前的标准？此外，与化疗联合时，与哪种化疗药物的联合可能具有更好的效果？与靶向联合是否有效？这些问题均有待于进一步探索。

 

参考文献：

DOI：10.1016/S1470-2045(23)00344-3