后靶向、免疫时代，无论一线治疗的无进展生存（PFS）有多风光都难逃耐药的难题，二线及后线治疗手段的匮乏是影响肺癌患者生存的关键因素。ADC的问世克服了传统化疗及靶向治疗的局限性，为肺癌患者带来了更广的治疗窗口。近年来，ADC在乳腺癌、尿路上皮癌等领域捷报频传，而2023年肺癌治疗领域的现象级ADC非TROP2莫属了，作为继HER2之后最为火爆的ADC靶点之一，TROP2吸引了全球各大药企同台竞技，让吃瓜群众兴奋不已。

提到TROP2，不得不提的就是Trodelvy(Sacituzumab Govitecan，SG)，作为第一个上市的TROP2 ADC，目前已获批三项适应症，分别为三阴性乳腺癌、HR+/HER2-乳腺癌和尿路上皮癌。除以上获批适应症以外，SG对于肺癌最早的探索是IMMU-132-01研究，这是一项开放标签、篮式设计的单臂 I/II期多中心试验，纳入既往因转移性疾病接受过至少一种治疗的各种类型晚期实体癌患者。在小细胞肺癌（SCLC）队列(n=62）及非小细胞肺癌（NSCLC）队列（n=54）中，初步观察到了SG在肺癌中的疗效，92%的患者IHC有中等或高度的TROP2表达，这也排除了将其作为预测性生物标记物的实用性。基于这些数据，正在进行的III期EVOKE-01试验拟评估SG 10 mg/kg与多西他赛75 mg/m²在抗PD(L)-1免疫治疗和以铂为基础的化疗后用于晚期EGFR/ALK野生型NSCLC患者的疗效。2022年1月吉利德与默沙东牵手后，拟开展II期研究EVOKE-02和III期研究EVOKE-03评估SG与帕博利珠单抗联用一线治疗NSCLC的疗效。EVOKE-02研究^[1]评估了SG+帕博利珠单抗±化疗一线治疗野生型晚期或转移性NSCLC患者的疗效。

刚刚结束的2023 WCLC会议公布了EVOKE-02研究A、B队列的初步结果，队列A（PD-L1 TPS≥50%）和队列B（PD-L1 TPS＜50%）共90例患者入组并接受治疗。在疗效可评估患者中（n=61），队列A的客观缓解率（ORR）为69%，疾病控制率（DCR）为86%，队列B的ORR为44%，DCR为78%。两个队列合并数据分析显示，患者的ORR为56%，DCR为82%。最常见的任何级别的AE是腹泻（54%）、贫血（48%）和乏力（38%）。SG的已知关键安全事件并没有随着帕博利珠单抗的加入而增加，免疫相关不良事件与帕博利珠单抗的已知安全性一致，因不良事件导致的停药率为18%，观察到1例与治疗相关的死亡是由于败血症。此次结果表明，SG+帕博利珠单抗在初治转移性NSCLC患者中表现出令人鼓舞的早期疗效和可控安全性。

2023 WCLC发布的EVOKE-02疗效数据（摘要号OA05.04）

尽管SG拥有作为首创新药（First-in-Class）的先发优势，其主要竞争对手DS-1062（Dato-Dxd）的潜力也不可小觑。早在2021年WCLC大会上，TROPION-PanTumor01研究^[2]结果的公布便证实了Dato-DXd的初步抗肿瘤疗效。159名曾经接受过3种以上前期治疗的晚期或转移性NSCLC患者，接受了不同剂量的Dato-Dxd，确定的ORR在4mg/kg（n=50）、6 mg/kg（n=50）和8 mg/kg（n=80）剂量组中分别为24%、28%和24%。安全性方面，6mg/kg剂量的耐受性优于8mg/kg剂量组，在6mg/kg剂量组，3级以上不良反应发生率为48%，和DS-8201观察到了相似的间质性肺炎和胃肠道毒性。Dato-DXd的首个肺癌III期注册研究TROPION-Lung01^[3]旨在评估Dato-DXd（6mg/kg）单药对比标准方案多西他赛在既往至少接受过一次治疗的有或无AGA的局部晚期或转移性NSCLC患者中的有效性和安全性。研究达到了主要终点PFS，且具有统计学显著性和临床意义的改善，但总生存（OS）数据尚未成熟，还需要时间观察。安全性方面，Dato-DXd的安全性与此前临床试验一致，未发现新的安全信号。TROPION-Lung02^[4]旨在评估Dato-DXd+帕博利珠单抗±含铂化疗方案在晚期无AGA NSCLC患者治疗中的安全性和有效性，研究结果显示，无论入组患者既往是否接受过治疗，双联组（Dato-DXd联合免疫治疗）和三联组（Dato-DXd联合免疫治疗+化疗）的ORR分别为38%和49%，DCR分别为84%和87%，中位PFS分别为8.3个月和7.3个月。亚组分析显示，双联组和三联组一线治疗的ORR更优，分别为50%和57%。基于前期研究结果，Ib期TROPION-Lung04研究^[5]则进一步探索了Dato-DXd与多种免疫治疗药物联合用于晚期/转移性NSCLC患者的临床获益。

2023年WCLC会议公布了TROPION-Lung04中期分析结果（队列1-4），患者接受Dato-DXd（4 mg/kg，队列1/3；6 mg/kg，队列2/4）+度伐利尤单抗（1120 mg，所有队列）+4个周期卡铂（AUC 5，队列3/4）治疗。疗效方面，队列2中，一线治疗患者（n=14）的ORR为50.0%，DCR为92.9%；队列4中，一线治疗患者（n=13）的ORR为76.9%，DCR为92.3%。此外，在不同的PD-L1表达水平患者中均观察到缓解，且三药联合组的效果相对优于双药联合组。安全性方面，两个队列的常见不良反应为便秘、口腔炎、脱发、恶心和贫血等，3级或更高级别不良反应在队列2中发生率为42.1%，在队列4中发生率为71.4%，可见增加卡铂后，副作用明显上升。

2023 WCLC发布的TROPION-Lung04疗效数据（摘要号OA05.06）

目前，Dato-DXd正在全球范围内开展TROPION系列研究，在肺癌领域，评估以Dato-DXd为基础的针对无可靶向基因组改变的晚期或转移性NSCLC的潜在一线治疗方案，并且每项研究均与该患者群体的标准治疗比较：TROPION-Lung07在PD-L1<50%人群中评估Dato-DXd＋帕博利珠单抗±铂类化疗对比帕博利珠单抗＋铂类化疗的疗效和安全性。TROPION-Lung08在PD-L1≥50%人群中评估Dato-DXd＋帕博利珠单抗对比帕博利珠单抗的疗效和安全性。AVANZAR评估Dato-DXd＋度伐利尤单抗＋卡铂对比帕博利珠单抗＋铂类化疗的疗效和安全性。期待未来三项研究结果的公布。另外，除了与免疫及化疗的联合，ADC与其他抗肿瘤手段的联合方案也值得未来深入探索。例如，抗血管生成类药物、放疗等治疗手段，从而成为更加有效的后线治疗方案，甚至推进至一线治疗进一步提高疗效，这些都有可能成为未来研究发展的方向。但归根结底，在疗效上无论后线还是一线，我们更期望看到长期疗效的优势来坚定选择的信心。

另外，从安全性方面来看，TROP2 ADC领域无论是SG还是Dato-DXd的表现都不尽如人意。这些副作用的出现或许是因为，TROP2不仅在多癌种中表达，还在乳腺、前列腺、皮肤、胃等大量正常组织中广泛表达。其中，TROP2覆盖大的区域，比如皮肤、口腔黏膜受到药物脱靶影响较大，也就容易出现口腔炎、皮疹等副作用。

ADC的设计初衷，是将毒性药物递送至特定细胞，以克服传统化疗药物治疗窗窄、毒性大的问题。而在目前单药疗效及安全性尚不惊艳的形势下，联合治疗策略虽为必然发展趋势，但联合的风险获益比也是我们应该重点关注的问题。另外，推进一线后长期应用的安全性数据以及对于中枢神经系统转移的有效性就更值得斟酌。如此看来，TROP2 ADC赛道格局未定，尽管竞争残酷，但随着后续国产TROP2 ADC的结构改良和诊疗策略的优化，一切改变皆有可能。乾坤未定，让我们期待下一匹黑马。

参考文献：（滑动查看）

[1] Gilead’s Phase 2 EVOKE-02 Study of Trodelvy? (sacituzumab govitecan-hziy) in Combination With KEYTRUDA? (pembrolizumab) Demonstrates Promising Clinical Activity in First-Line Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer. Retrieved September 11，2023，from http://www.businesswire.com/news/home/20230909895203/en

[2]Garon EB， et al. TROPION-PanTumor01: Updated Results From the NSCLC Cohort of the Phase 1 Study of Datopotamab Deruxtecan in Solid Tumors. WCLC 2021. Abstract MA03.02.

[3] Datopotamab deruxtecan met dual primary endpoint of progression-free survival in patients with advanced non-small cell lung cancer in TROPION-Lung01 Phase III trial. https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2023/datopotamab-deruxtecan-met-dual-primary-endpoint-of-progression-free-survival-in-patients-with-advanced-non-small-cell-lung-cancer.html.

[4]Yasushi Goto， et al. TROPION-Lung02: Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) plus pembrolizumab (pembro) with or without platinum chemotherapy (Pt-CT) in advanced non-small cell lung cancer (aNSCLC). 2023 ASCO. Abstract 9004.

[5] Papadopoulos KP， Bruno D， Kitazono S， et al. Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) + Durvalumab ± Carboplatin in Advanced/mNSCLC: Initial Results from Phase 1b TROPION-Lung04. 2023 WCLC. OA05.06D.

马 锐

辽宁省肿瘤医院胸内二科主任，肿瘤学博士，中国医科大学、大连医科大学硕士研究生导师。

学术兼职：中国临床肿瘤学会理事会理事，中国老年学学会老年肿瘤专业委员执行委员，中国老年学学会老年肿瘤专业委员肺癌分委会常务委员，中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常务委员，辽宁省生命科学学会常务理事，中国抗癌协会肺癌专业委员会委员，辽宁省抗癌协会理事会理事，辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会主任委员，辽宁省抗癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员，辽宁省抗癌协会肿瘤标志物专业委员会副主任委员，辽宁省医学会内科学分会委员会常务委员，辽宁省生命科学学会老年肿瘤专业委员会常务委员，中国肿瘤生物治疗杂志、中国实用内科、医学与哲学，沈阳医学院学报等多家杂志编委及审稿专家。

主持省部级、市级课题9项，获辽宁省科技进步三等奖2项、沈阳市科技进步二等奖1项，第一及通讯作者发表论文40余篇。

梁 媛

辽宁省肿瘤医院胸内二科 副主任医师，博士，硕士研究生导师。

辽宁省“百千万人才工程”万层次人才，辽宁省卫生计生委直属事业单位高层次人才，沈阳市高级人才。国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心外聘专家，中国医药教育促进会肺癌专委会青委会委员，中国抗衰老促进会肿瘤营养专业委员会委员，辽宁省医学会内科学分会青年委员会委员，辽宁省医学会呼吸病学分会肺癌学组委员，辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会青年委员会委员，北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会委员，北京整合医学学会肺癌专委会委员。主持国家级省市级等其他课题累计9项，第一作者发表论文十余篇。