现代肿瘤学的发展为肺癌的治疗提供了多种突破性的治疗手段，肺癌也成为更新最为迅速的实体瘤之一。为了帮助临床医生深入、全面掌握该领域重磅进展，《肿瘤瞭望》携手上海市胸科医院呼吸内科主任钟华教授及韩宝惠教授，联手打造临床进展系列推送——“钟”声“惠”言。通过对高质量肺癌领域临床研究的解读，以促进临床诊疗实践的提高。第16期，两位教授带来“替雷利珠单抗联合化疗在携带EGFR突变且TKI类药物耐药的NSCLC患者中的疗效及安全性”的研究。这是韩宝惠教授/钟华教授团队的最新研究成果，相关结果已经发表于最新一期的Journal for ImmunoTherapy of Cancer杂志。

 

 

研究背景：携带EGFR基因突变的非小细胞肺癌患者，靶向耐药后治疗选择有限。这项多中心、开放标签、II期临床研究旨在评估替雷利珠单抗联合化疗(队列1)或在此基础上进一步联合贝伐单抗(队列2)在携带EGFR突变且TKI耐药的非鳞、非小细胞肺癌患者中的疗效及安全性。本次主要报道了化疗联合免疫这一队列的主要终点。

 

研究方法：在这一队列中，携带EGFR敏感突变且既往接受TKI类药物耐药的非小细胞肺癌患者接受替雷利珠单抗联合卡铂及白蛋白紫杉醇作为诱导治疗，随后接受培美曲塞联合替雷利珠单抗作为维持治疗，主要研究终点为1年PFS率，历史对照组数据为7%，预期数据为20%，单侧α=0.05，把握度=0.85，共需要66例患者。

 

研究结果：从2020年7月至2021年12月，共计69例患者入组。至2022年7月，中位随访时间8.2个月，62例患者纳入疗效分析，1年PFS率为23.8%(90%CI，13.1%-36.2%)，90%置信区间下限高于历史对照组的7%，研究达到主要终点。中位PFS为7.6个月，中位OS未达到，1年OS率为74.5%，ORR和DCR分别为56.5%和87.1%。接受一代/二代序贯三代TKI类药物治疗的患者和仅接受一代/二代治疗后进展的患者，中位PFS分别为7.5个月和9.8个月，P=0.031，循环肿瘤DNA阳性的患者，中位PFS为7.4个月，差于阴性患者的12.3个月，P=0.031。

 

全组患者的PFS

 

没有5度不良反应出现，全因3~4度不良反应发生率为40.6%，其中，免疫相关3~4度不良反应发生率为7.2%。

 

研究结论：这项研究达到主要研究终点，替雷利珠单抗联合化疗在携带EGFR基因突变且TKI类药物耐药的非鳞、非小细胞肺癌患者中具有可接受的安全性。

 

 

韩宝惠教授：携带EGFR敏感突变的患者，针对性的靶向治疗药物由于具有更加高效、低度的特点，因此取代化疗成为一线标准治疗选择，目前，包括奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼、贝福替尼、拉泽替尼等众多三代EGFR-TKI均公布了一线头对头比较一代EGFR-TKI类药物的III期临床研究，中位PFS基本维持在20个月左右，优于第一代EGFR-TKI，因此，成为目前的优先考虑。但遗憾的是，虽然靶向治疗效果良好，但很多患者会因为耐药而导致治疗失败。三代药物的耐药机制比较分散，目前并未发现优势耐药机制。目前认为，C797S突变和MET扩增是相对较为常见的耐药机制，占比均为10-15%，针对前者的耐药机制，虽然目前有第四代靶向药物，但处于临床研发的早期阶段，患者只能通过参与临床试验获得治疗；针对后者，可以尝试MET抑制，但更多地患者只能回归传统化疗。虽然免疫单药在携带EGFR突变的患者中效果并不理想，但是联合化疗后的效果如何值得进一步探索。在这项研究中，免疫联合化疗后，中位PFS达到7.4个月，ORR达到56.5%，展示了非常不错的抗肿瘤活性，在此基础上联合贝伐单抗的疗效如何值得进一步期待。当然，我们也需要关注到的是，免疫联合化疗在靶向耐药的患者中，研究结果也出现了不同的声音。这提示我们可能靶向耐药后的NSCLC患者代表的是不同亚类的一个群体，仅部分患者可以从免疫联合化疗中获益，这种情况下，如何寻找合适的标志物从而发现真正的获益人群，值得进一步研究。

 

钟华教授解读：“靶向耐药”是今年肺癌研究的“关键词”之一，各种新的治疗策略层出不穷。我们团队的最新研究发现，免疫联合化疗可能是潜在的治疗选择之一，患者的中位PFS数值及ORR数值均优于历史对照，但如韩教授所言，可能还需要有效的标志物来进一步锁定真正的获益人群；今年ESMO年会，则公布了另一种免疫为基础的治疗策略——针对PD-L1的免疫检查点抑制剂阿替利珠单抗联合化疗及贝伐单抗治疗EGFR突变且TKI耐药的患者的疗效及安全性(ATTLAS研究)。研究发现，四药组和含铂双药组的PFS分别为8.48个月和5.62个月，HR=0.62，P=0.004。今年世界肺癌大会，HERRGENA-Lung01研究数据对外公布，该研究探索了针对EGFR突变的晚期NSCLC患者，靶向耐药后接受针对HER-3的ADC类药物HER3-DXd的疗效及安全性，结果发现，既往接受EGFR-TKI及含铂双药治疗后出现疾病进展的患者，整体ORR达到29.8%，在接受过三代EGFR-TKI治疗的患者中，ORR也达到了29.2%，无论患者的耐药机制如何，均可以从这一治疗中获益。全因和治疗相关3度以上不良反应发生率分别为64.9%和45.3%。今年ESMO年会则公布了另一治疗策略——埃万妥联合化疗联合/不联合拉泽替尼治疗奥希替尼耐药的患者。在这项全球III期随机对照临床研究中，四药组和三药组的中位PFS分别为8.3个月和6.3个月，均优于含铂双药治疗的4.2个月，HR值分别为0.44和0.48，为靶向耐药的患者提供了新的治疗选择。REOPION-Lung05研究则公布了针对TROP-2的ADC类药物——Dato-DXd治疗靶向耐药的患者的疗效及安全性。在这项纳入137例患者的单臂临床研究中，患者的ORR达到35.8%，中位PFS为5.4个月。目前，靶向耐药后已经出现了众多有前景的治疗选择，但是这些治疗模式的疗效并未头对头比较，因此，哪种治疗模式最优并不清楚，而如何根据患者的分生物学特点，个体化的选择治疗策略，值得进一步研究。

 

参考文献：

 

DOI：10.1016/S1470-2045(23)00344-3