TALAPRO-2(NCT03395197)是第一项旨在评估PARP抑制剂他拉唑帕利联合恩扎卢胺作为转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者的一线治疗的3期研究

前瞻性检测为HRR突变患者被1:1随机分配到他拉唑帕利组0.5 mg，每日一次(中度肾功能损害，0.35mg每日一次；n=200)或安慰剂加恩扎卢胺组160 mg，每日一次(n=199)

主要终点研究终点为盲态独立中心评估（BICR）的影像学无进展生存（rPFS）

在HRR突变人群中，他拉唑帕利联合恩扎卢胺未达到中位rPFS(95% CI，21.9个月-未达到)，安慰剂联合恩扎卢胺的中位rPFS为13.8个月(95% CI，11.0-16.7)(HR=0.45；95% CI，0.33–0.61；P<0.0001)

总生存数据尚未成熟;总生存的趋势倾向于他拉唑帕利和恩扎卢胺联合治疗(HR=0.69; 95% CI， 0.46–1.03; P=0.07)

他拉唑帕利联合恩扎卢胺最常见的不良反应为贫血、疲乏和中性粒细胞减少

本研究旨在评估3期TALAPRO-2研究中HRR基因突变起源(胚系与体系)与HRR突变人群疗效之间的潜在关联

 

使用Ambry CustomNext-Cancer小组(对TALAPRO-2研究HRR12肿瘤基因组的12个基因中的9个进行了测序)对可进行唾液测序评估的患者中的胚系HRR突变频率进行了评估

在意向性治疗人群中，使用唾液数据(当没有足够的唾液结果时使用实体瘤体细胞胚系合子预测)来评估肿瘤突变的来源，从而评估胚系与肿瘤组织HRR突变和疗效之间的关系

使用分层log-rank检验评估与rPFS的相关性

数据截止日期为2022年10月3日

 

在302例可评估胚系HRR突变的患者中，91例(30.1%)患者的唾液中出现≥1个HRR基因突变。

图1. 唾液检测HRR基因突变

在他拉唑帕利联合恩扎卢胺组中，胚系与体系突变患者的中位rPFS无显著差异(HR=0.69; 95% CI， 0.36–1.34; 2-sided P=0.28)，但是在安慰剂联合恩扎卢胺组中，胚系HRR突变患者的rPFS较短(HR=2.27; 95% CI， 1.32–3.91; P=0.003)

图2. BICR评估的rPFS

在TALAPRO-2研究中，大约有三分之一(30.1%)HRR突变的mCRPC患者有胚系HRR突变

在接受他拉唑帕利联合恩扎卢胺治疗的患者中，抗肿瘤活性与胚系与体系来源的HRR基因突变之间没有关联

当用安慰剂加恩扎卢胺治疗时，胚系HRR突变的患者比体系突变患者rPFS更短

 

共同抑制AR和PARP可能可使无论是否携带HRR突变的前列腺癌治疗增加获益

TALAPRO-2是第一项3期研究，旨在评估他拉唑帕利联合恩扎卢胺作为mCRPC患者的一线治疗方案，在未选择HRR基因突变的全人群中，与安慰剂联合恩扎卢胺对比，显示出rPFS具有统计学意义和临床意义的改善(HR=0.63; 95% CI， 0.51–0.78; P<0.0001)

本研究在TALAPRO-2研究全人群中，通过HRR突变状态探讨患者基线特征和次要疗效终点之间的关系

 

次要疗效终点的探索性亚组分析通过HRR基因突变状态(分类为HRR+vs HRR-/未知)进行

通过既往是否接受第二代ARPi治疗对rPFS(BICR)进行事后分析；既往阿比特龙或奥特罗奈或多西他赛治疗

使用Kaplan-Meier方法总结了事件发生时间终点，并使用分层log-rank检验对治疗组进行了比较，但由于一些亚组中的患者人数较少，先前的ARPi使用非分层模型对rPFS进行了亚组分析。所有报道的P值均为双侧的

 

根据基线疾病特征进行的分析显示，HRR+患者从初诊前列腺癌到随机分组的时间较短，Gleason评分(≥8)、基线血清PSA中位数和淋巴结受累较高。

图3. 基线疾病特征

HRR基因突变状态的客观缓解率如下图所示：

图4. HRR+和HRR-/未知患者的客观缓解率

通过HRR基因突变状态对总生存（OS）进行的第二次中期分析和按HRR基因突变状态划分的其他次要疗效终点分析结果显示，尽管总生存数据还不成熟，与安慰剂加恩扎卢胺相比，他拉唑帕利联合恩扎卢胺在全人群有OS获益趋势，在HRR+人群获益更显著。他拉唑帕利加恩扎卢胺延长了PSA进展时间、至细胞毒性化疗开始时间和PFS2，在HRR+和HRR-/未知亚组中均有获益。

图5. OS第二次中期分析

在HSPC阶段接受过阿比特龙治疗的患者接受他拉唑帕利联合恩扎卢胺治疗，其影像学进展rPFS或死亡的风险降低了43%（两个治疗组中只有6%的患者接受过阿比特龙治疗）。既往接受多西他赛治疗的患者在他拉唑帕利联合恩扎卢胺组的进展风险降低了49%。

图6. 患者的rPFS

通过基线疾病特征的分析显示，HRR+患者从初诊前列腺癌到进展为mCRPC的时间较短

在mCRPC患者中，作为一线治疗，他拉唑帕利联合恩扎卢胺在次要疗效终点方面比单用恩扎卢胺有所改善，特别是在HRR+亚组中获益更大

尽管总生存数据还不成熟，但中期数据支持HRR+亚组的联合治疗

 

TALAPRO-1研究评估了HRR突变(11个基因组，包括BRCA1/2、PALB2和ATM)的mCRPC 患者接受他拉唑帕利的疗效和安全性，这些患者至少接受了一种基于紫杉烷的化疗方案，并且接受过≥1种NHT治疗

本研究旨在探索HRR和PARP基因的新出现的ctDNA变异体，来自ctDNA的比例(肿瘤部分)，以及与他拉唑帕利抗肿瘤活性的相关性

 

第1、9和25周的系列ctDNA样本和安全性随访评估使用FoundationOne®Liquid CDx(Foundation Medicine， Cambridge， MA， USA)

数据截止日期为2020年9月4日(主要完成日期)^[1]

 

在第1、9、25和SFUV（安全随访）周，BRCA2突变复杂性(变异数/BRCA2m患者数)[每个患者的平均变异数]分别为18/16[1.1]、12/10[1.2]、62/11[5.6]和57/14[4.1]。在第25周，BRCA2变异的中位数是2(范围，1-18；3名患者有≥15种变异)。到第25周，BRCA1和PALB2的突变复杂性也增加了，但ATM的突变复杂性保持不变。

图7. BRCA2、BRCA1、PALB2和ATM突变的复杂性

新出现的PARP1变异体被预测为截断PARP1和/或抑制他拉唑帕利结合。

图8. PARP1变异体

27名患者中有15名在第1周有可量化的TF（tumor fraction），范围为10%-68%，并且在第9周可以评估TF的变化。在这15名患者中，10名患者出现TF BLQ(10%)，1名患者TF下降≥50%，4名患者在第9周时TF无变化(变化<50%)。4/4的PR患者、2/2的非CR或非PD患者、3/5的SD患者(额外的一名患者减少≥50%)和1/4的PD患者在第9周BLQ（below the limit of quantification）减少。

图9. TF的变化

BRCA1、BRCA2和PALB2在治疗中突变复杂性的增加与其他涉及PARP抑制剂的临床研究中报道的ctDNA的结果一致，并可能通过回复突变恢复部分HRR基因功能

预测截断PARP1或抑制他拉唑帕利结合的PARP1变异体的出现符合基于有限的非临床数据(几乎没有临床先例)的预期，并支持PARP在DNA上的捕获能力是癌细胞杀伤的主要机制的假设

在具有抗肿瘤反应的患者中，在数值上支持将ctDNA负荷作为候选预测生物标志物用于预测早期肿瘤缩小

 

前列腺癌是目前世界范围内第二常见的男性肿瘤（仅次于肺癌），且在中国超过一半的前列腺癌患者初诊时已发生转移。mCRPC是前列腺癌的最后一个阶段，其肿瘤细胞在分子水平上存在异质性，20%~30%的mCRPC患者中存在DNA损伤修复基因的有害突变。既往的治疗方案如新型内分泌治疗，化疗等并不能完全满足患者的临床需求，亟需更创新更精准的治疗方案。因此，精准诊疗成为进一步提升前列腺癌患者生存获益的热点和趋势，从而有效精准的识别靶点和预测患者获益。

既往很少有涉及前列腺癌胚系与体系HRR突变患者预后差异的研究，本次ESMO上报道的“TALAPRO-2研究HRR突变人群中胚系(g)与体系(s)来源的探索及其与抗肿瘤活性的潜在关联”让我们耳目一新。该研究结果显示，使用新型内分泌治疗（NHT）恩扎卢胺单药时，胚系HRR突变的患者比体系突变患者rPFS更短。然而，在接受他拉唑帕利联合恩扎卢胺治疗的患者中，抗肿瘤活性和胚系与体系来源的HRR基因突变之间没有关联。这提示我们，在NHT基础上联合他拉唑帕利可能可以逆转胚系突变患者的不良预后，从而使胚系和体系HRR突变患者预后无显著差异。而在研究“通过同HRR状态对TALAPRO-2研究全人群队列进行的亚组分析”中，我们欣喜的看到，虽然总生存数据仍不成熟，HRR突变人群的OS获益明显。在最后一项研究中，我们也看到了更多关于ctDNA突变负荷和疗效相关性的探索。

值得一提的是，他拉唑帕利联合恩扎卢胺治疗HRR突变的mCRPC患者的适应症已获FDA批准。期待能尽快在中国获批上市，造福广大前列腺癌患者，为前列腺癌精准诊疗带来新的选择和突破。

参考文献：

1. Yip S， et al.2023ESMO Annual Meeting，1812P

2. Matsubara N， et al. 2023ESMO Annual Meeting，1807P

3.Castro E， et al.2023ESMO Annual Meeting，1815P

4.Agarwal N， et al. Lancet. 2023;402:291-303.

5. Fizazi K， et al. ASCO 2023. Abstract 5004.

6.Dorff TB， et al. J Clin Oncol. 2022;40(6 suppl):Abstract 157.

7.Rao A， et al. Cancers(Basel). 2022;14:801.

8.Azad AA， et al. J Clin Oncol. 2023;41(16 suppl):Abstract 5053

9.Husain H， et al. JCO Precis Oncol. 2022;6:e2200261.

10.Goodall J， et al. Cancer Discov. 2017;7:1006-1017.

11. Krastev DB， et al. Cancer Res. 2021;81:5605-5607.

12. Kilgour E， et al. Cancer Cell. 2020;37:485-495.

医学博士，博士后，主任医师，硕士生导师

中华医学会泌尿外科分会（CUA）青委会肿瘤组成员；

中国抗癌协会泌尿男生殖系统肿瘤委员会(CACA-GU)青委会委员；

中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌专家委员会委员；

山东省医师协会泌尿外科分会常委，肿瘤组成员；

山东省抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤分会青委会副主任委员，常委；

山东省老年医学研究会泌尿外科专业委员会委员；

青岛市泌尿外科学会委员；

青岛市优秀青年医学专家；