编者按：2023年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA 2023）于12月1～3日在新加坡举行，会议覆盖各瘤种前沿学术进展，汇聚众多肿瘤学国际专家学者。会上ASTRUM-004研究公布了亚裔人群的最新数据，《肿瘤瞭望》特邀江苏省人民医院肿瘤中心卢凯华教授和天津医科大学肿瘤医院生物治疗科张新伟教授对ASTRUM系列研究进行详细解读，并就斯鲁利单抗在肺癌领域的临床价值分享独到见解。

 

张新伟教授：我认为ASTRUM-004研究是一项具有划时代意义的研究。作为一项随机、双盲、国际多中心III期研究，ASTRUM-004的国内研究是由周彩存教授牵头开展的。该研究的研究对象是既往未经治疗的晚期鳞状非小细胞肺癌（sqNSCLC）患者，旨在评估斯鲁利单抗联合化疗治疗sqNSCLC的疗效和安全性。该项研究的设计非常新颖，对照组采用卡铂+白蛋白紫杉醇治疗，试验组则在此基础上联合斯鲁利单抗进行治疗，主要研究终点是无进展生存期（PFS）。结果显示，与对照组相比，试验组的PFS获得了显著延长（8.3 vs.5.7个月；HR 0.55）；与此同时，试验组的总生存期（OS）也获得了非常优秀的结果（22.7 vs.18.2个月；HR 0.73）。

 

此外，我们知道既往sqNSCLC患者的中位OS通常在10～12个月，但在本试验中对照组患者也达到了18个月之久，我认为这也与试验设计的合理性有非常大的关系，因为该研究允许对照组患者进展后交叉接受斯鲁利单抗治疗，对照组有54%（亚裔人群为近60%）的患者在后续接受了交叉治疗，因此生存期达到了18.2个月，而如果不进行交叉治疗，对照组将只有11.5个月的生存期，我们也可以由此看出斯鲁利单抗联合化疗是可以显著提高疗效的。ASTRUM-004研究获得了阳性的研究结果，不仅给国人带来了新的治疗选择，也将为全球树立一个良好的治疗典范，我本人非常看好这一项研究。

 

卢凯华教授：ASTRUM-004研究在亚裔人群中获得了非常亮眼的数据，与总人群相比，亚裔人群有更好的治疗表现。首先，斯鲁利单抗组患者获得了超长的PFS，相较于对照组显著延长4.1个月，疾病进展风险降低57%（9.9 vs.5.8个月；HR 0.43），9.9个月的PFS也是目前国内外PD-1抑制剂所达到的最长数据；其次，从OS方面来看，超长的PFS也成功转化为了OS，斯鲁利单抗组的OS相较于对照组显著延长9个月，死亡风险降低38%（27.4 vs.18.4个月；HR 0.62），这也是目前看到的最好的数据；再者，斯鲁利单抗组的客观缓解率（ORR）比对照组高20%（67.5%vs.47.5%），持续缓解时间（DOR）也显示出成倍的增长（12.3 vs.5.6个月）。

 

△ASTRUM-004研究亚洲患者的PFS和OS

 

△ASTRUM-004研究亚洲患者的PFS亚组分析

 

以上数据均提示，斯鲁利单抗确实是非常适合亚裔人群的一项治疗选择。此外，在既往公布的ASTRUM-004研究总人群分析结果中，由于允许交叉治疗，对照组患者也获得了18.2个月的OS。

 

张新伟教授：斯鲁利单抗的ASTRUM-005研究也是一项开创性的研究。我们知道，既往的IMpower133研究以及CASPIAN研究都证明了PD-L1单抗联合化疗能够提高ES-SCLC一线治疗疗效。而ASTRUM-005研究则证实了PD-1单抗联合化疗同样可以提高ES-SCLC一线治疗疗效，尤其是在KEYNOTE-604研究失败的情况下，这一结果具有划时代的意义。在既往已公布数据的3期研究中，ASTRUM-005研究获得的数据非常瞩目，斯鲁利单抗联合化疗的方案获得了超过15个月的OS，也是目前一线治疗最长的生存获益。另一方面，ASTRUM-005研究还具有非常重要的提示意义，即不是任何PD-1单抗都是一致的，以前我们经常会说PD-1和PD-L1是不同的，现在我们可以看到不同PD-1单抗之间也是存在差异的。我也希望斯鲁利单抗能够通过ASTRUM-005研究在中国获得更好的应用，同时美国也正在开展斯鲁利单抗与阿替利珠单抗的头对头3期对照研究，如果最终能够获得阳性结果，我认为斯鲁利单抗不仅能在中国获批更多适应证，还能在欧美等国家打开市场，为国药争得新的荣誉。

 

卢凯华教授：ASTRUM-005研究为我们国内乃至全球的肿瘤学研究者都带来了非常惊喜的结果。我们都已看到PD-L1单抗在ES-SCLC中得到了明确的阳性结果，而对于PD-1单抗，既往O药（纳武利尤单抗）和K药（帕博利珠单抗）治疗ES-SCLC均以失败告终，当时大家非常沮丧，认为PD-1单抗可能在ES-SCLC中难有作为，但斯鲁利单抗扭转了这个局面，也就是说无论是PD-1单抗还是PD-L1单抗都可能有所作为。ASTRUM-005研究扭转了PD-1单抗不可治疗ES-SCLC的局面，其研究数据也是非常令人信服的，斯鲁利单抗组的中位OS显著长于对照组（15.8 vs.11.1个月；HR 0.63），这一阳性结果甚至比既往阿替利珠单抗（IMpower133研究：12.3 vs.10.3个月，HR 0.76）、度伐利尤单抗（CASPIAN研究：12.9 vs.10.5个月，HR 0.75）的阳性结果还要突出，尽管不能进行头对头跨研究比较，但各研究对照组的数据非常接近，且ASTRUM-005研究中斯鲁利单抗的OS在数值上和HR上都表现非常出色。

 

张新伟教授：作为一个独特的PD-1单抗，斯鲁利单抗在设计之初其实与帕博利珠单抗有一些相似之处，比如结合表位非常相似，但是帕博利珠单抗的IgG4重链与斯鲁利单抗的IgG4轻链是一致的，二者采用了镜像相反的药物设计，但斯鲁利单抗在第228位丝氨酸替换为脯氨酸（S228P），避免了“半分子交换”现象的发生。目前，我们可以看到斯鲁利单抗在ES-SCLC和sqNSCLC取得了很好的疗效；此外，肺癌当中还有另外一个大的分支，即非鳞癌，那么ASTRUM系列研究也正在进行非鳞癌患者的相关试验，我们也期待试验能够早日获得阳性结果，为国人带来新的治疗选择。

 

我们知道对于驱动基因阴性的患者，接受免疫治疗是很好的选择，但是随着研究的深入，很多研究发现，驱动基因阳性的患者接受免疫治疗也是未来可以尝试的方向。因此，我们也希望ASTRUM系列研究能够包括驱动基因阳性的患者，以进一步评估斯鲁利单抗能否在此类患者中提高化疗的疗效，为患者带来更多新的治疗选择。

 

同样，无论是辅助治疗还是新辅助治疗，免疫治疗现在都有很多尝试，并且获得了许多阳性结果，我们也期待斯鲁利单抗能够在相应的领域有更多的作为。除此之外，还有一个重要的研究方向，即免疫治疗耐药后究竟应该何去何从，这也是一个新的问题，既然ASTRUM-004和ASTRUM-005研究证明了斯鲁利单抗与其他药物不同，那么药物之间是否存在交叉耐药也是一个有待进一步研究的问题。同理，既然不同PD-1单抗之间存在差异，不同的药物是否需要进行头对头的研究来证明孰优孰劣，这也是我们未来要去考量的问题。在逆转耐药方面，斯鲁利单抗也好，其他药物也好，我们究竟该如何去选择研究方向，是联合化疗？还是联合抗血管治疗、局部治疗？这些都有待进一步研究，我认为未来我们还有很长的路要走，也期待斯鲁利单抗能够在未来的研究中覆盖更多的研究方向，为更多肿瘤患者提供一个新的治疗选项。

 

卢凯华教授：斯鲁利单抗在ES-SCLC和sqNSCLC中均获得了非常成功的结果，那么我们自然也会期待其在非鳞癌当中也能拥有不错的表现。但是，如果我们仅仅是进行免疫联合化疗的尝试，那么这与未来的发展还是存在一定的差距的，因为无论是抗血管生成药物，还是抗体药物偶联物（ADC）类药物（包括靶向Trop2的Dato-DXd等），这些药物都在进行联合免疫的尝试，因此我们也希望斯鲁利单抗能够在肺癌领域现有良好的数据基础上，在未来与更多药物的广泛联合应用中获得更好的表现。

 

参考文献

 

[1]Caicun Zhou，et al.Phase 3 Study of Serplulimab Plus Chemotherapy as First-Line Treatment for Squamous Non-small-Cell Lung Cancer(ASTRUM-004).WCLC 2023;Abstract OA09.05.

 

[2]Caicun Zhou，et al.Phase III study of serplulimab plus chemotherapy as first-line therapy for advanced squamous non-small cell lung cancer:ASTRUM-004 Asian subgroup.ESMO Asia 2023;Poster 540P.

 

[3]Ying Cheng，et al.Updated results of first-line serplulimab versus placebo combined with chemotherapy in extensive-stage small cell lung cancer:An international multicentre phase III study(ASTRUM-005).ESMO Asia 2023;LBA9.

 

[4]Paz-Ares L，Chen Y，Reinmuth N，Hotta K，Trukhin D，Statsenko G，Hochmair MJ，Özgüro?lu M，Ji JH，Garassino MC，Voitko O，Poltoratskiy A，Musso E，Havel L，Bondarenko I，Losonczy G，Conev N，Mann H，Dalvi TB，Jiang H，Goldman JW.Durvalumab，with or without tremelimumab，plus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer:3-year overall survival update from CASPIAN.ESMO Open.2022 Apr;7(2):100408.doi:10.1016/j.esmoop.2022.100408.

 

[5]Liu SV，Reck M，Mansfield AS，et al.Updated Overall Survival and PD-L1 Subgroup Analysis of Patients With Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer Treated With Atezolizumab，Carboplatin，and Etoposide(IMpower133).J Clin Oncol.2021 Feb 20;39(6):619-630.doi:10.1200/JCO.20.01055.