2023年11月28日19:30，复旦大学附属肿瘤医院张剑教授（主持）与浙江大学医学院附属邵逸夫医院陆海琦教授（讲者）、兰州大学第一医院令晓玲教授（讲者）共同做客《书友圈》，就Trop-2 ADC在mTNBC中的进展及年度回顾进行了介绍。
编者按：2023年11月28日19:30，复旦大学附属肿瘤医院张剑教授（主持）与浙江大学医学院附属邵逸夫医院陆海琦教授（讲者）、兰州大学第一医院令晓玲教授（讲者）共同做客《书友圈》，就Trop-2 ADC在mTNBC中的进展及年度回顾进行了介绍。
会议伊始，张剑教授介绍到，Trop-2是一种跨膜蛋白，在多种实体瘤组织中呈现过表达，可介导肿瘤细胞增殖、侵袭、迁移和凋亡，并与治疗抗性相关。Trop-2的表达上调可促进肿瘤发生发展，作为治疗靶点，靶向Trop-2的ADC出现使得Trop-2成为晚期转移性肿瘤极具前景的治疗靶点。本期《书友圈》，我们邀请到浙江大学医学院附属邵逸夫医院陆海琦教授、兰州大学第一医院令晓玲教授为我们介绍Trop-2 ADC在mTNBC中的进展。
01
陆海琦教授：靶向Trop-2治疗的研究进展和临床应用
陆海琦教授在报告中，就Trop-2的研究历史、结构、机制和功能、Trop-2相关药物、联合治疗策略及未来的探索方向进行介绍。
陆海琦教授首先详细介绍了Trop-2的研究历程、结构和功能。Trop-2是由323个氨基酸组成的I型跨膜糖蛋白，具有胞外区、跨膜区和胞质尾区。自1981年在人滋养层细胞中首次发现Trop-2以来，科学家们对其进行了深入研究，进一步的研究揭示了Trop-2与细胞信号通路的相互作用及其在癌症发展中的关键作用。2020年4月，美国FDA批准全球首款Trop-2抗体偶联靶向药（ADC）戈沙妥珠单抗（Sacituzumab govitecan，SG）上市，用于经治的转移性三阴乳腺癌（mTNBC）患者。
随后，陆海琦教授介绍了Trop-2相关药物。
HRS7（国内外未获批上市）是人源化抗Trop-2单克隆抗体。RS7具有较高的内吞活性，而且本身可以诱导ADCC效应，对高表达的肿瘤细胞具有致死性杀伤作用。目前研究显示，对HRS7治疗敏感的大多数肿瘤是女性生殖系统肿瘤。
SG是首个靶向Trop-2的ADC，由人源化抗Trop-2单克隆抗体（hRS7）通过可水解的CL2A连接子与伊立替康的活性代谢产物（SN-38）偶联而成。
关键性Ⅲ期ASCENT研究数据显示，既往接受过二线以上标准化疗的mTNBC患者，SG相比医生选择的单药化疗（TPC）显著改善患者的PFS（5.6 vs 1.7个月，HR=0.39）和OS（12.1 vs 6.7个月，HR=0.48）。
中国II期EVER-132-001研究中，SG用于80例既往接受过至少二线化疗失败的mTNBC患者，显示ORR 38.8%，DoR 5.59个月，PFS 5.55个月，OS未达到。基于此，SG获得中国NMPA批准用于治疗既往接受过≥2种系统治疗（二线及以上治疗）的、不可切除局晚期或mTNBC。
III期TROPiCS-02研究中，SG用于既往接受CDK4/6i和内分泌治疗、且2到4线化疗的HR+HER2-mBC患者，相较于TPC显著改善PFS（5.5 vs 4.0个月；HR=0.65）和OS（14.5 vs 11.2个月；HR=0.79）。多队列TROPHY-U-01研究中，SG用于经化疗和免疫治疗的mUC患者，显示了积极的疗效和安全性，基于队列1数据，SG获FDA批准尿路上皮癌适应症。迄今，SG已获FDA批准TNBC、HR+/HER2-乳腺癌和尿路上皮癌适应症；获批中国NMPA TNBC适应症。
其他ADC及新型偶联药物包括Dato-DXd、RN927C、Ranpirnase以及Trop-2 IgG-RAP。
陆海琦教授介绍，Trop-2联合策略主要包括联合化疗、放疗、小分子抑制剂、免疫治疗、抗血管生成治疗、其他ADC、内分泌治疗以及缓解不良反应的治疗。
1）联合化疗：多中心、多队列、开放标签2期EVOKE-02研究针对晚期非小细胞肺癌，探讨SG联合铂类化疗方案。研究表明，ADC与化疗联用时需注意给药时机和药物相互作用的毒性。
2）联合小分子TKI：小分子TKI能改变肿瘤抗原表位，增加药物敏感性，逆转ADC耐药。目前，有Trop-2 ADC与PARPi、PI3Ki、ATRi、CDK4/6i、MCL1i等多种TKI的临床试验在进行。动物实验表明，奥拉帕利与SG联合使用可提高疗效，延长BRCA1/2突变型和野生型TNBC小鼠的生存时间。
3）联合免疫治疗：SG与免疫治疗的联合基于肿瘤细胞释放的SN-38和损伤相关分子模式，它们刺激DC细胞成熟，激活CD8+T细胞杀伤肿瘤，增强抗肿瘤免疫。SN-38还促进CD8+T细胞在肿瘤中的浸润，增加对免疫检查点抑制剂的敏感性。3期ASCENT-04/KEYNOTE-D19研究正在评估SG或化疗与帕博利珠单抗联合用于PD-L1阳性mTNBC患者的一线治疗。
4）联合抗血管生成：Trop-2 ADC联合抗血管生成策略旨在破坏肿瘤脉管系统、切断肿瘤细胞营养供应，并改善化疗药物输送，增强化疗效果。尽管目前尚未有Trop-2 ADC与抗血管生成药物的联合应用，但改善肿瘤微环境的循环和免疫环境可能是有效治疗途径。
其他联合策略包括：1）与放疗联合，通过辐射诱导新抗原产生并增加肿瘤免疫原性；2）与内分泌治疗联合，针对HR+乳腺癌表面的多种蛋白，ADC对蛋白低表达水平（包括HER2、Trop-2）肿瘤仍有效，因此联合内分泌治疗具有潜力。
陆教授指出，尽管Trop-2 ADC在多种实体瘤中展现出卓越的抗肿瘤效果，但临床应用仍面临药代动力学复杂性、肿瘤靶向性和有效载荷释放的不充分性，以及不良反应等挑战。未来需在PK特征、新型检测方法、肿瘤靶向性、有效载荷释放、不良反应、耐药性和个体化治疗等方面进一步研究。
小结：Trop-2因其在肿瘤细胞中的高表达和内吞活性，已成为有前途的靶向治疗分子靶点，并已有多种新型Trop-2 ADC涌现。SG已进入乳腺癌和尿路上皮癌的临床实践，且有更多实体瘤研究正在进行。Trop-2 ADC可与化疗、小分子TKI、免疫治疗、抗血管生成治疗、放疗和内分泌治疗联合，有助于改善肿瘤微环境，提高疗效。但临床应用仍面临挑战，未来将探索更优化的ADC药物机制和更个体化的精准治疗策略。
02
令晓玲教授：SG在转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）中的治疗地位
令晓玲教授在报告中，就初步证实SG在mTNBC患者中疗效的IMMU-132-01研究、奠定SG在mTNBC患者中的治疗地位的ASCENT研究、在中国mTNBC患者中的确认SG疗效的EVER-132-001研究及SG的Meta分析和真实世界研究进行介绍。
令晓玲教授提到，当前mTNBC总体治疗方案有限，总体治疗格局形成了以化疗为主，免疫治疗和Trop-2 ADC以及T-DXd在后线的患者治疗探索中崭露头角，但依旧无法满足患者的治疗需求。SG是一种靶向Trop-2的ADC，其全新的靶点、独特的强效载药、稳定的pH敏感可裂解连接子结构，实现了高精准度、高疗效、安全耐受的治疗目的。2020年4月，SG获FDA加速批准用于既往接受过≥2种系统治疗的mTNBC，成为全球首个TROP-2 ADC药物。
IMMU-132-01研究初步证实了SG在mTNBC患者中的疗效：中位9.7个月的随访时间内，接受既往多次治疗的TNBC患者中，主要终点ORR为33.3%，明显优于目前TNBC的二线可选药物方案的疗效，DCR（疾病控制率）为45.4%，中位DoR为7.7月，中位PFS为5.5月，中位OS为13.0月，主要不良事件为骨髓毒性反应。
关键性Ⅲ期ASCENT研究数据显示，既往接受过二线以上标准化疗的mTNBC患者，SG相比医生选择的单药化疗（TPC）显著改善患者的PFS（5.6个月vs 1.7个月，HR=0.41，P<0.001）和OS（12.1个月vs 6.7个月，HR=0.48，P<0.001）。
EVER-132-001研究确认了SG在中国mTNBC患者中的疗效。结果显示，SG的ORR为38.8%，其中2例（2.5%）达到完全缓解（CR），29例（36.3%）达到部分缓解（PR），中位PFS为5.55个月，取得了与ASCENT研究中全球人群一致的疗效（ORR=35%）。
基于上述研究，目前国内外均已批准SG用于mTNBC治疗的适应症。
随后，令晓玲教授对一篇旨在通过网络荟萃分析方法确定mTNBC的最佳治疗方案的文献进行了解读。研究者检索Pubmed和CENTRAL中2000.1.1至2020.6.30期间发表的所有II/III期RCT研究，比较mTNBC的所有化疗和靶向治疗，人工收录了2020年7月至2022年6月期间发表的相关文章（包括SG、T-DXd等药物的相关研究）。主要终点为PFS，次要终点包括ORR、OS和安全性。
分析共纳入139项研究，包括33项随机对照试验和33种不同的二线/后线方案。对标方案一线是贝伐珠单抗联合化疗，二线/后线则是卡培他滨。分析显示，在所有二线/后线终点分析中，SG显示出优于其他治疗方案的生存获益。对于HER2低表达患者，SG和T-DXd在PFS/TTP和OS方面无显著差异。
二线/后线治疗PFS/TTP对比发现，与卡培他滨相比，SG（HR=0.51，95%CI:0.36–0.72）、伊沙匹隆+卡培他滨（HR=0.75，95%CI:0.64–0.88）和Talazoparib（HR=0.67，95%CI:0.46–0.97）可能更优。二线/后线治疗OS对比发现，SG和T-DXd在HER2低表达肿瘤中的OS没有显著差异；而在OS方面，只有SG显著优于卡培他滨，其风险比为0.52（95%CI:0.38–0.72）。在二线/后线治疗方案ORR对比中，SG是唯一一个在临床相关药物中ORR优于卡培他滨的药物，其优势比为3.34（95%CI:1.16–9.45）。综合以上数据，荟萃分析结果显示SG是mTNBC二线/后线治疗的优选药物。
安全性结果表明，SG和T-DXd表现出化学样毒性特征，腹泻、恶心/呕吐、血液毒性和疲劳是最常见的中度/重度不良事件，经常观察到脱发（分别为46%和37.7%）。
2023 ESMO HER2低表达BC共识指出，对于HER2低表达mTNBC患者，推荐先用SG，后用T-DXd（证据质量：中，推荐意见强度：较强）。
真实世界研究也进一步验证，mTNBC越早接受SG治疗，OS越长。
小结：TNBC预后差，仍存在较大未被满足的治疗需求；近年来，多种新型药物已被批准用于治疗TNBC，然而，大多数方案尚未进行直接对比。荟萃分析根据不同治疗线数确定mTNBC的最佳治疗方案，结果显示在二线/后线治疗方案中，SG在所有终点上的表现都优于该分析中的所有其他治疗（包括T-DXd）；SG治疗相关不良事件较为常见且易管理。2023 ESMO HER2低表达BC共识推荐SG为优先选择方案。最新真实世界研究结果证实，mTNBC越早接受SG治疗，OS越长，进一步确认SG在mTNBC治疗中的重要地位。
直播彩蛋
会议最后，三位教授就乳腺癌患者治疗相关的话题进行了讨论及答疑。
No.1
Trop-2 ADC在临床应用中仍面临着诸多挑战，我们应如何面对这些挑战?
陆海琦教授：临床实践中，使用Trop-2 ADC无需生物学标识物检测，关键性ASCENT研究也证实，无论Trop-2表达水平，患者均可从SG治疗中获益。但临床实践与实验有差异，真实世界中需筛选出能从Trop-2 ADC获益的优选人群，需要一个理想的生物学标志物。我的个人经验显示，Trop-2高表达患者更能从SG治疗中获益。
No.2
Trop-2 ADC在乳腺癌领域未来可探索的联合治疗策略有哪些?
陆海琦教授：Trop-2 ADC在乳腺癌领域未来可探索多种联合治疗策略，如与TKI、免疫治疗、抗血管治疗和内分泌治疗等联合，具有广阔探索空间。
令晓玲教授：如果不考虑Trop-2 ADC或免疫治疗的经济成本，未来在适当的时候，联合治疗的效果会比单一药物治疗更好。通过听取陆教授的讲解，我也了解到了很多前沿的进展，这对我很有帮助。
张剑教授：联合策略中，Trop-2 ADC与化疗或内分泌治疗联合效果不理想，但与免疫治疗结合有一定疗效。这是因为SN-38等物质能刺激树突状细胞成熟，激活CD8+T细胞杀伤肿瘤，增强抗肿瘤免疫反应，并促进CD8+T细胞浸润，提高肿瘤对免疫检查点抑制剂的敏感性。因此，SG联合免疫治疗可使整体人群获益，不受PD-L1表达影响。
No.3
当前SG在mTNBC患者的治疗中处于什么地位?随着更多研究结果的出现，对SG带来的机遇和改变是什么?
令晓玲教授：关于SG在TNBC治疗中的地位，前面已经通过对荟萃分析的解读得到了确认，在有限的临床研究比对中，SG目前在TNBC二线及以上的治疗中拥有出色的证据。然而，随着新药不断开发和联手方案的涌现，SG可能会面临一些挑战和真实世界数据的考验。尽管如此，目前SG在TNBC治疗中仍然是可及且可选的，并且拥有较好的数据支持。
陆海琦教授：ASCENT研究确立了SG在既往接受过至少二线化疗（至少一线用于复发转移阶段）的mTNBC患者中的治疗地位，其系列研究努力向一线治疗地位迈进，期望为TNBC患者提供更好的治疗方案，希望突破TNBC治疗的瓶颈，然而，TNBC易发生脑转移甚至脑膜转移。虽然ASCENT研究允许稳定的脑转移患者参与，但最终未将这部分患者纳入独立影像审判中心进行PFS和OS的评估，因此无法确定脑转移患者是否能从SG治疗中获益。因此，SG在未来对脑转移患者的治疗方面仍有很大的开拓空间。
No.4
SG在治疗中有哪些不良反应，应如何进行预防及处理？
陆海琦教授：我们中心在TNBC的治疗中积累了大量SG使用经验。关于其不良反应，最常见的是血液学毒性，表现为骨髓功能抑制，其中白细胞和中性粒细胞减少的发生率较高，尤其是三度或四度的减少。其次，影响患者的生活质量，主要引起胃肠道反应，如恶心和呕吐。根据最新的NCCN指南，SG被列为中高致吐风险的药物，因此在使用时，我们推荐患者采用三联或四联止吐方案，以有效控制副作用。此外，部分患者会出现脱发副反应，这可能引起女性患者的顾虑。至于腹泻，严重腹泻在用药过程中并不常见。我们的经验将有助于更好地管理和减少SG的副作用，以确保患者的治疗效果和生活质量。
令晓玲教授：关于SG在临床应用中的不良反应，除了之前提及的血液学毒性、胃肠道反应和脱发等，患者还会出现疲劳症状，这种症状难以准确评价和处理。通常，患者在使用SG的初期更容易出现疲劳，这可能与腹泻等相关不良反应有关。随着治疗疗程的增加，患者会逐渐适应，其疲劳也会随着腹泻的改善而改善。展望未来，我们期待SG在联合治疗方案中能够发挥更大的潜力，特别是在针对脑转移的治疗中。目前还没有专门针对脑转移的大型临床研究，希望将来能够获得更多有关SG在脑转移治疗中有效性的临床数据。
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