大约四分之一的晚期前列腺癌携带同源重组修复（HRR）的基因突变，包括BRCA1/2等；这些可以使肿瘤对聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂的治疗更加敏感。PARP抑制剂单药治疗是晚期前列腺癌患者的既定治疗标准。临床前证据表明雄激素受体（AR）和PARP之间的相互作用在很大程度上驱动了前列腺癌细胞的生长，为它们的共同抑制提供了理论基础。雄激素受体抑制与PARP活性上调和HRR基因表达下调相关，而抑制PARP可抑制雄激素受体转录活性。

在II期TALAPRO-1研究中，采用PARP抑制剂他拉唑帕利（每天1 mg）进行单药治疗显示出持久的抗肿瘤活性和对HRR基因突变的经治mCRPC患者显著获益。TALAPRO-2是一项国际3期研究，旨在评估他拉唑帕利联合雄激素受体抑制剂恩扎卢胺作为mCRPC患者的一线治疗。前期研究显示，当与每天160 mg的恩扎卢胺联用时，每天0.5 mg的他拉唑帕利暴露水平与推荐的1mg单药治疗暴露剂量相似，因此将0.5 mg确定为联合用药的起始剂量。然后将患者按顺序纳入两个队列：全人群（队列1，首先招募）和HRR突变人群（队列2）。805名有（N=169）和没有（N=636）HRR基因突变的患者被纳入队列1。随后，招募了另外230名携带HRR基因突变的患者，以完成合并HRR缺陷人群的招募（N=399）。所有患者都进行了HRR基因突变的前瞻性检测。

对TALAPRO-2全人群的分析显示，与作为标准治疗的恩扎卢胺相比，他拉唑帕利联合恩扎卢胺在影像学无进展生存率（rPFS）方面有显著改善（风险比[HR]=0.63；95%可信区间[CI]: 0.51-0.78；P<0.0001）。本文报告了预先设定的α分配独立分析的结果，分析是针对于TALAPRO-2研究中所有HRR缺陷人群的。

两组患者基线均衡。在2018年12月18日至2022年1月20日之间，399名HRR基因突变的患者被纳入研究（169名在全人群队列的累积期间被纳入研究；增加230名患者，以完成合并HRR缺陷人群的计划目标）。在399名登记的患者中，397名获得了预期的肿瘤组织检测结果。在这些患者中，236名具有中心实验室结果，非历史组织记录的患者也在方案修订后（2020年2月26日）接受了同步前瞻性循环肿瘤DNA检测。399名患者中的2名仅基于循环肿瘤DNA检测（n=1）或具有非特异性组织来源（n=1）。

联合组和安慰剂组的rPFS的中位随访时间分别为17.5和16.8个月。通过盲法独立中心审查，与安慰剂加恩扎卢胺相比，他拉唑帕利联合恩扎卢胺显著改善了rPFS（HR=0.45；95%CI: 0.33-0.61；P<0.0001，NR vs 13.8个月）。

在预先设定的临床亚组中，观察到与rPFS一致的治疗效果。在149名之前接受过阿比特龙或orteronel（一种CYP17抑制剂）或多西他赛治疗的患者中，HR为0.43（95%CI: 0.26-0.70；P=0.0006）。在既往接受过阿比特龙或orteronel治疗的患者中（n=34），HR为0.53（95%CI: 0.20-1.42；P=0.20），在既往接受过多西他赛（n=117）患者的HR为0.39（95%CI: 0.22-0.69；P=0.0008）。在事后分析中，联合组BRCA1/BRCA2突变的患者影像学进展或死亡的风险降低80%（HR=0.20；95%CI: 0.11-0.36；P<0.0001）；非BRCA1/BRCA2突变的患者风险降低32%（HR=0.68；95% CI: 0.46-1.02；P=0.06）。此外，在BRCA2单基因亚组、BRCA突变簇和CDK12突变簇中，观察到他拉唑帕利联合恩扎卢胺对rPFS的显著改善。

总生存（OS）数据仍然不成熟，大多数患者仍然存活：在数据截止时，他拉唑帕利组有43例（22%）患者死亡，安慰剂组有53例（27%）患者死亡。随后，根据治疗医师的判断，他拉唑帕利组的3名患者和安慰剂组的18名患者在后续治疗中接受了PARP抑制剂奥拉帕利的治疗。OS的HR为0.69（95%CI: 0.46-1.03；P=0.07）。在BRCA1/BRCA2突变和非BRCA1/BRCA2突变亚组中，OS的HR为0.61（95% CI: 0.31-1.23；P=0.16）和0.66（95% CI: 0.40-1.10；P=0.11）。

基线时可测量病灶患者的确认客观缓解率（ORR）在他拉唑帕利组为67%（49/73；95%CI: 55.1%-77.7%），而对照组为40%（26/65；95%CI: 28.0%-52.9%）。在他拉唑帕利组中，前列腺特异性抗原（PSA）进展时间、细胞毒性化疗开始时间和研究者评估的首次后续抗肿瘤治疗进展或死亡时间均显著延长。

他拉唑帕利的中位相对剂量强度为81%，恩扎卢胺组为100%。10%的他拉唑帕利组患者在基线时有中度肾功能损害，需要每天0.35 mg他拉唑帕利的起始剂量。

他拉唑帕利组最常见的不良事件是贫血、疲劳、中性粒细胞减少、血小板减少、恶心和食欲下降。在安慰剂组，疲劳、背痛和关节痛是最常见的不良事件。他拉唑帕利组最常见的≥3级不良事件是贫血41%；中位发病时间为3.3个月，需要根据方案调整他拉唑帕利的剂量。在他拉唑帕利组中，36%的患者接受了输血。值得一提的是基线时他拉唑帕利组中56%的患者患有1-2级贫血。只有4%的患者因贫血而停用他拉唑帕利。

他拉唑帕利组因不良事件导致的剂量中断和减少比安慰剂组多，但永久停药率相似（10%的患者停用他拉唑帕利，7%的患者停用安慰剂；8%和7%的患者停用恩扎卢胺）。

本研究结果显示，与安慰剂加恩扎卢胺作为一线治疗相比，他拉唑帕利联合恩扎卢胺可使进展或死亡风险降低55%，且具有临床意义和统计显著性。这也与之前TALAPRO-2研究全人群HRR突变亚组结果报道一致：与安慰剂加恩扎卢胺相比，他拉唑帕利加恩扎卢胺的进展或死亡风险降低了54%。尽管OS数据不成熟，但中期分析数据支持联合治疗。其他关键次要终点，包括PSA进展时间、细胞毒性化疗时间和首次后续抗肿瘤治疗的进展或死亡时间，他拉唑帕利组均显著获益。

在BRCA1/BRCA2亚组中，他拉唑帕利联合恩扎卢胺使疾病进展或死亡的风险降低了80%，在非BRCA1/BRCA2亚组中降低了32%。有限的临床数据表明，在CDK12突变的前列腺癌患者中，PARP抑制剂单药疗法的预后不良，受益最小。CDK12突变与独特的染色体损伤标记和复制转录中断相关，可能导致易受恩扎卢胺和他拉唑帕利联合用药的影响。尽管患者人数较少，但在BRCA1单基因亚组与BRCA2相似的获益也很明显，而在PALB2亚组中，获益较小。

更加令人惊喜的是HRR突变人群在他拉唑帕利联合恩扎卢胺组的CR率高达到38%（对照组为18%），ORR达到67%（对照组为40%）；这也与全人群（队列1）结果高度一致（CR率38% vs 18%，ORR为62% vs 44%）。基于此，他拉唑帕利联合方案的新辅助研究值得探索，TALAPRO-2研究全人群OS最终结果也非常值得期待。

目前，他拉唑帕利联合恩扎卢胺治疗HRR突变的mCRPC的适应症已获FDA批准。期待能尽快在中国获批，造福广大前列腺癌患者，为前列腺癌治疗带来新的选择和突破。

复旦大学附属肿瘤医院副院长

泌尿外科学科带头人

泌尿肿瘤MDT首席专家

上海市泌尿肿瘤研究所所长

复旦大学前列腺肿瘤研究所所长

中国抗癌协会男性生殖系统肿瘤专委会（CACA-GO）主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌专委会主任委员

中国初级卫生保健基金会泌尿外科专委会主任委员

中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会（CACA-GU）前任主任委员

中华医学会泌尿外科学分会（CUA）肿瘤学组副组长兼中国前列腺癌研究协作组（CPCC）主任委员

CSCO尿路上皮癌专委会副主任委员

CSCO肾癌专委会副主任委员和CSCO免疫治疗专委会副主任委员

上海市抗癌协会泌尿肿瘤专委会主任委员

NCCN肾癌诊治指南中国版编写组副组长

NCCN前列腺癌、肾癌和膀胱癌亚洲诊治共识专家委员会委员

晚期前列腺癌圣加仑共识专家委员会委员

亚太前列腺癌学会（APPS）候任主任委员

亚太冷冻外科学会副会长

主持国家级、省部级科研基金60余项，发表论文676篇（SCI 402篇），主编、主译专著9本，发明专利32项。以第一完成人获上海市科技进步一等奖2项、教育部科技成果一等奖二等奖各1项、上海市医学科技奖一等奖1项、中华医学科技奖二等奖和中国抗癌协会科技奖二等奖各1项。获选国家卫健委有突出贡献中青年专家，吴阶平泌尿外科医学奖，药明康德生命化学研究奖，上海市领军人才，上海市优秀学科带头人，上海工匠称号，全国卫生计生系统先进工作者称号，享受国务院特殊政府津贴。