许兰平  北京大学人民医院血液病研究所

　　重症再生障碍性贫血（SAA）的有效治疗方法分为以抗胸腺细胞球蛋白（ATG）和环饱菌素A（CSA）为主的免疫抑制治疗（IST）和异基因造血干细胞移植（HSCT）；IST治疗的有效率有限，在60%左右，对起始治疗有效的患者中部分患者复发或发生克隆演变；一旦IST首次治疗失败，再次IST治疗效果极差，替代供者HSCT疗效明显优于第二次IST治疗。2008年Kosaka等报告的一项多中心前瞻性研究表明，IST失败后采用HSCT和再次IST两者的总体生存（OS）相似，但治疗失败存活率（FFS）具有显著性差异，分别为89.3%和11%。因此，HSCT在治疗SAA上具有重要作用，异基因HSCT的进展主要表现在针对没有同胞相合供者的患者，应用单倍体移植（HID）和非血缘（URD）HSCT方面。

　　单倍体供者HSCT治疗SAA近年增多

　　相比于治疗恶性血液病，HID移植用于治疗SAA的进展缓慢，主要障碍是植入失败和移植物抗宿主病（GVHD）。2006年Pssweg报告CIBMTR资料，86例配型不合的亲缘供者HSCT，1/3进行了体外去T细胞或CD34⁺细胞筛选，100天植入失败率21%~25%，1年植入失败率达25%~26%，长期存活率仅35%~49%。预处理方案在不断探索中，早期尝试加用全身照射（TBI），但未有满意的方案，多年来这方面报道为小样本或登记组资料。

　　2013年，Ho Joon IM报告了12例单倍体相合的HSCT治疗青少年SAA患者，取得了100%存活的好效果，预处理方案为氟达拉滨（FLU）/环磷酰胺（Cy）+TBI+ATG，但移植过程复杂，采用了体外去除T细胞和/或B细胞，12例中原发植入失败1例，继发植入失败2例，3例均进行了二次移植，另一例出现混合嵌合输注了供者造血干细胞。

　　来自中国造血干细胞移植登记组的资料显示，单倍体移植治疗SAA的数量逐年增加，2014年上半年SAA接受HSCT治疗的186例患者中，74例来自单倍体供者。近年来，来自中国的资料屡见报道，共同特点是移植方案中不含放疗，适于年轻患者和儿童，程序简便易于推广，以下现列举几个主要方案。2012年北京大学血液病研究所我们报道了19例难治SAA，包括儿童和成人，预处理方案为白消安（Bu，3.2 mg/kg/dx2），Cy（50mg/kgx4），ATG（2.5 mg/kgx4），采用G-CSF动员的骨髓和外周血造血干细胞混合输注，获得了100%良好植入，2例晚发性植入功能不良，II~IV aGVHD为42%，III~IV aGVHD为21%，cGVHD为56%，广泛GVHD12.5%，FFS达64%。2014年王恒湘报告单倍体移植挽救性治疗17例儿童SAA患者，预处理采用BU/CY/FLU/ATG（BU：3.2 mg/kg/dx2，Cy：50 mg/kgx4，Flu：30 mg/m²x4，ATG：2.5 mg/kg或ALG：5mg/kgx4，）方案，采用G-CSF动员的骨髓联合外周血造血干细胞并加用第三方脐带间充质细胞，预防GVHD采用CSA+MTX+MMF+Anti-CD25 Ab（MMF 0.25-0.5/d，-7~+90d， Anti-CD25Ab x2），结果100%植入，1例排斥并自身恢复，II~IV aGVHD为30.5%，cGVHD 为21.3%，存活率达71.25%。2014年解放军总医院第一附属医院吴晓雄报告21例年轻患者，预处理方案为Flu/CY/ALG（Flu：30 mg/m²/dx4；CTX：600 mg/m²x4； F-ALG 5 mg/kg/dx4），采用G-CSF动员的骨髓联合外周血造血干细胞加用第三方间充质细胞，免疫抑制剂采用CSA +MMF+Anti-CD25 Ab（MMF：20 mg/kg/d，-1~+100d，Anti-CD25 Abx1），获得100%植入，II~IV aGVHD为42.8%，III~IV aGVHD为23.8%，cGVHD为50.0%，OS达74.1%。2014年重庆新桥医院张曦报告26例成人SAA患者单倍体移植，资料来自5个中心，预处理采用Flu/Cy/ATG（Flu：30 mg/m²/dx4，Cy：45 mg/kgx2，ATG：2.5 mg/kgx4），免疫抑制剂CSA+MMF+MTX预防GVHD，移植后加强支持治疗，皮下注射重组人血小板生长因子（TPO）和G-CSF，结果1例植入失败，2例晚期植入不良，II~IV aGVHD 12%，III~IV aGVHD 8%，cGVHD 40%，广泛cGVHD 4.0%，存活率84.6%。应用各个移植方案治疗的病例数量有限，其稳定性正在验证中。北京大学血液病研究所黄晓军教授牵头的一项多中心研究也正在进行中。

　　非血缘供者移植的应用时机有提前趋势

　　非亲缘供者库库容的扩增，使查询到供者的几率增加，高分辨分子生物学配型技术的应用和移植技术的进步使移植的效果不断改善。据NMDP的资料，1987~1995年移植的患者5年存活率35%，2003~2006年移植的患者达到70%；Samarasinghe报告了一项多中心研究，在儿童SAA患者中，比较了采用FLUCY+阿伦单抗，44例URD-HCT作为二线和43例一线IST治疗，两者OS分别为95.01%和94.2%，而FFS分别为95.01%和13.3%。该研究提示，如果能尽快找到配型相合的非亲缘供者，对于儿童或极SAA患者，HSCT有可能再提前到一线应用。

　　脐带血移植治疗SAA效果有待改进

　　脐带血移植用于治疗SAA时由于排斥率高，一直未作为主要的治疗手段。2013年孙自敏报告了18例脐带血移植治疗SAA患者，采用FLU（120 mg/m²）+Cy（1200 mg/m²）/ALG（30 mg/kg）预处理，GVHD预防方案为CSA+MMF，早期死亡2例，其余16例植入，但15例发生了排斥。尽管如此，最终获得了比单独IST治疗更快的自体造血回复，3个月和6个月反应率为56%和81%，2年OS达88.9%，其作用机制尚不清楚，是采用上述治疗方案促进自体造血恢复，还是改进移植方案促进异体植入，将有待进一步研究。

　　总结与展望

　　在未来的研究中，我们希望通过应用疾病特征或生物学指标以预测IST的疗效，对于预计IST效果不佳的患者提倡及早移植；分析不同供者来源的移植疗效，以筛选出能够获益于早期移植的患者，将替代供者的HSCT早期用于筛选出的特殊患者。为实现这一目标，还需要进行以SAA诊断时间为起点的研究，比较不同治疗策略的疗效，并设计具有可比性又符合伦理的前瞻性比较研究。

　　（参考文献备索）