现代肿瘤学的发展为肺癌的治疗提供了多种突破性的治疗手段，肺癌也成为更新最为迅速的实体瘤之一。为了帮助临床医生深入、全面掌握该领域重磅进展，《肿瘤瞭望》携手上海市胸科医院呼吸内科主任钟华教授及韩宝惠教授，联手打造临床进展系列推送——“钟”声“惠”言。通过对高质量肺癌领域临床研究的解读，以促进临床诊疗实践的提高。第17期，两位教授带来为读者带来：2023年肺癌年终领域的重磅盘点。

 

韩宝惠教授：2023年应该算是肺癌临床研究的“大年”，众多新药物、新策略层出不穷，研究结果在ASCO、ESMO、WCLC等重大会议向全球公布数据后，同步发表于《新英格兰医学杂志》、Lancet等顶级期刊，并迅速改变临床实践。在众多研究进展中，新辅助免疫治疗值得特别关注。其中，既包括既往研究的长期数据更新(如CheckMate-816研究3年随访数据公布)，也包括国产药物的数据公布(如替雷利珠单抗的RATIONALE-315研究)，既往治疗模式的确认(如NADIM II研究)，同时还有众多新的研究数据公布，为这一治疗策略提供新的数据支持(如CheckMate-77T研究)。

 

今年ESMO年会公布了CheckMate-816研究3年随访数据，这也是III期新辅助治疗领域目前公布的最长时间的随访结果。更新后的数据显示，两组中位EFS分别为21.1个月和未达到，HR=0.68，两组中位OS均未达到，HR=0.62，联合纳武单抗组已展现出了明显的OS获益趋势。亚组分析显示，在PD-L1≥1%的患者中，两组p-CR分别为2.2%和32.6%，中位EFS分别为26.7个月和未达到，HR=0.46，两组中位OS均未达到，HR=0.37，获益更为显著；在PD-L1＜1%的患者，两组p-CR分别为2.6%和16.7%，中位EFS分别为20.8个月和26.4个月，HR=0.87，两组中位OS均未达到，HR=0.81。

 

 

国产免疫检查点抑制剂替雷利珠单抗联合含铂双药化疗新辅助治疗可切除非小细胞肺癌患者，也公布了相应的临床数据。该研究纳入II-IIIa期非小细胞肺癌患者，首先按1:1的比例随机分为含铂双药化疗或在此基础上进一步联合替雷利珠单抗治疗，3~4周期治疗后进行手术，术后给予替雷利珠单抗最多8周期治疗，主要研究终点为独立评审委员会评估的MPR及EFS，关键次要终点为p-CR。最终，两组MPR分别为15%和56.2%，p-CR分别为5.7%和40.7%。两组3度不良反应发生率分别为65.5%和69.5%。

 

今年ESMO年会上，CheckMate-77T研究也首次公布了数据，该研究中，II-IIIa期非小细胞肺癌患者接受4周期化疗或化疗联合纳武利尤单抗新辅助治疗，4周期新辅助治疗后进行手术，术后接受纳武利尤单抗1年的维持治疗，主要研究终点为EFS。最终，两组EFS分别为18.4个月和未达到，HR=0.58，P=0.00025。基线分期为II期的患者，两组中位EFS均为未达到，HR=0.81，而基线分期为III期的患者，两组中位EFS分别为13.4个月和30.2个月，HR=0.51，不同PD-L1表达水平的患者都可以从这一治疗中获益，PD-L1＜1%的患者，两组中位EFS分别为19.8个月和29.0个月，PD-L1≥1%的患者，两组中位EFS分别为15.8个月和未达到，HR=0.52。进一步按照术后是否接受辅助治疗进行区分，接受术后辅助治疗的患者，两组中位EFS分别为35.1个月和未达到，HR=0.45，未接受术后辅助治疗的患者，两组中位EFS分别为5.2个月和8.8个月，HR=0.55。

 

CheckMate-77T研究数据

 

NADIM II研究纳入组织病理学确认的IIIa或IIIb期非小细胞肺癌患者，N2患者需要病理学确认，符合入组标准的患者按2:1的比例随机分为含铂双药治疗或联合纳武单抗。3周期后进行手术切除，接受免疫检查点抑制剂治疗的患者继续接受6个月免疫检查点抑制剂治疗(480mg，每3周一次)。两组完全病理学缓解率分别为37%和7%，主要病理学缓解率分别为53%和14%，24个月的PFS率分别为67.2%和40.9%，HR=0.47；24个月OS率分别为85.0%和63.6%，HR=0.43。

 

NADIM II研究的PFS及OS数据

 

今年，新辅助免疫治疗数据集中公布，夯实了免疫检查点抑制剂在新辅助治疗领域的应用证据，未来如何进一步优化治疗策略，如最佳人群的选择、最佳方案的选择、最佳治疗周期的确定，有待于进一步研究。尤其考虑到，经过免疫为基础的治疗后，部分患者的病理学缓解与影像学缓解并不一致，影像学评估为SD的患者，可能病理评估为p-CR，如何避免这种不一致性给临床诊疗带来的不利影响；此外，不同病理学缓解深度的患者，其预后存在较大差异，如何根据病理学缓解情况，拟定个体化治疗方案，在最低的治疗强度基础上实现最大的临床获益，有待于进一步研究。

 

钟华教授：今年确实是肺癌领域罕见的研究“大年”，无论是靶向治疗、免疫治疗、抗体偶联药物治疗、新靶点药物的早期研发以及小细胞肺癌领域等，均有众多研究数据公布。刚刚韩主任主要盘点了非小细胞肺癌领域免疫的新辅助治疗，今年，小细胞肺癌领域也迎来了难得的治疗突破。

 

今年世界肺癌大会上，中国学者公布了RATIONALE-312临床研究数据。在该研究中，初治广泛期小细胞肺癌患者按1:1的比例随机分为含铂双药治疗或在此基础上联合替雷利珠单抗治疗，主要研究终点为OS。最终，两组中位OS分别为13.5个月和15.5个月，HR=0.75，P=0.0035，两组中位PFS分别为4.3个月和4.8个月，HR=0.63，P＜0.0001。

 

RATIONALE-312研究的OS

 

本届世界肺癌大会上，中国学者同时公布了贝莫苏拜单抗联合安罗替尼联合含铂双药，一线治疗广泛期小细胞肺癌的疗效及安全性。这项研究取得了目前最长的PFS和OS。四药治疗和含铂双药治疗的中位PFS分别为6.93个月和4.21个月，HR=0.32，P＜0.0001，两组中位OS分别为19.32个月和11.89个月，HR=0.61，P=0.0002，12个月OS率分别为64.12%和49.00%，24个月OS率分别为41.83%和24.24%，但也需要注意该治疗策略的安全性。该研究中，四药治疗组3度以上治疗相关不良反应发生率达到93.1%。

 

四药与双药的OS

 

DeLLphi-301研究则探索了针对CD3和DLL3双特异性连接子——Tarlatamab的疗效及安全性，研究同步发表于《新英格兰医学杂志》。这项研究纳入既往接受过两种及以上治疗的广泛期小细胞肺癌患者，按1:1的比例随机分为10mg或100mg治疗，纳入88例患者后，在最佳治疗剂量的基础上进行额外12例患者入组。最终，10mg和100mg组ORR分别为40%和32%，数据分析时，68例出现客观响应的患者，59%的患者响应超过6个月，两组中位PFS分别为4.9个月和3.9个月，两组中位OS分别为14.3个月和未达到，三度以上不良反应发生率分别为29%和33%，并分别导致了14%和29%的患者治疗终止。

 

Tarlatamab后线治疗广泛期小细胞肺癌的疗效

 

今年ESMO年会则公布了特瑞普利单抗联合含铂双药化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌的疗效及安全性。该研究设计与同类药物的研究设计相似，纳入初治广泛期小细胞肺癌患者，按1:1比例随机分为含铂双药治疗或在此基础上联合特瑞普利单抗，主要研究终点为PFS和OS。最终，两组中位PFS分别为5.6个月和5.8个月，HR=0.667，P=0.00002；两组中位OS分别为13.3个月和14.6个月，HR=0.798，P=0.0327，3度及以上全因不良反应发生率分别为89.6%和89.4%。

 

特瑞普利单抗治疗广泛期小细胞肺癌的疗效

 

整体而言，今年小细胞肺癌取得了一些进展，尤其是双特异性连接子未来在一线治疗的疗效及安全性，值得期待。