在肺癌治疗领域，精准医疗的口号——在正确的时间为正确的患者提供正确的药物——为肿瘤治疗提供了希望的灯塔，有望显著提高患者生存率。然而，在临床实践中，我们是否充分发挥了精准医疗的潜力？两位国际知名专家Christian Rolfo教授和Valeria Denninghoff教授针对这一问题进行讨论。

 

Christian Rolfo，MD，PhD，MBA，Drhc

Tisch癌症研究所胸部肿瘤中心

西奈山伊坎医学院

 

Valeria Denninghoff，PhD

西班牙格拉纳达基因组学和肿瘤学研究中心（GENYO）

阿根廷国家科学技术研究委员会

 

 

Sakamoto等人^[1]开展的一项研究为生物标志物指导晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗选择提供了关键参考数据。在日本人群中开展的这项真实世界研究提示精准医疗可能已经达到平台期。本研究表明，在有驱动基因变异但接受靶向治疗的患者中，中位总生存期（OS）为24个月；在有驱动基因变异但未接受靶向治疗的患者中，中位OS为15个月；在未检测到驱动基因变异的患者中，中位OS为11个月。然而，值得注意的是，这项研究仅在86%（1，273/1，479）的患者中确认了生物标志物状态。其中不到一半（45%）的患者接受了单基因检测，33%接受了多基因检测，22%接受了两种检测。根据生物标志物检测结果，靶向治疗在97%的EGFR阳性患者、78%的ALK阳性患者、63%的ROS阳性患者、75%的BRAF阳性患者和63%的MET阳性患者中作为一线治疗^[1]。

 

其他研究中获得了类似的结果，这些研究表明，驱动基因的生物标志物检测对于改善治疗应答和生存结局至关重要。然而，生物标志物检测仍然没有得到充分利用。为了度过精准医学的平台期并进一步提高生存率，我们必须增加生物标志物检测。

 

 

一方面，美国社区肿瘤实践机构（american Community-Based Oncology Practice Setting）的研究显示，62%的生物标志物阳性患者接受了靶向治疗。此外，89%的患者接受了至少一次检测，47%的患者接受了单基因和二代测序（NGS）两种检测，34%的患者接受了单基因检测，8%的患者接受了NGS检测。值得注意的是，该研究显示当一种药物在该国获得批准时，相应靶点的检测率也随之上升，ALK的检测率从45%上升至78%，BRAF的检测率从20%上升至68%，NTRK的检测率从35%上升至56%，ROS1的检测率从30%上升至74%^[2]。

 

另一方面，西班牙病理解剖学会（SEAP）的中央型肺癌生物标志物前瞻性注册研究（LungPath）分析了3，226例患者：根据真实世界证据，尽管分析的主要生物标志物是EGFR（91%）和ALK（80%），但在很大一部分患者中，ROS1和PD-L1没有被检测和确定^[3]。

 

这种情况在占世界人口16%的高收入国家中都有发生，在占世界人口大多数的低收入和中等收入国家中更严重^[4，5]。我们观察到这些国家在分子检测和靶向治疗实施模式方面存在显著异质性^[6]。Martin等人的研究中，拉丁美洲国家57%有健康保险的患者接受了EGFR单基因检测。相比之下，在公共部门接受治疗的患者中，只有41%有机会获得检测，但其他国家的这一比例为28%~79%^[7]。

 

 

如果我们想要对疾病的克隆演变进行客观的分析，对于转移性NSCLC患者，仅针对福尔马林固定石蜡包埋的组织样本进行突变分析是否足够？还是建议使用液体活检来分析从转移部位流入血流的肿瘤DNA？在进行分子检测时，液体活检可弥补组织检测的不足。应该强调的是，标本分析前的处理和根据临床情况选择适当的检测技术，可以影响分析结果^[8]。

 

然而，鉴于多组学癌症分析和影像学检查能获得每例患者的大量信息，患者信息的整体解读将需要结合AI深度学习技术^[9]，多项研究（包括临床试验）已经在探讨这一策略（见图1）。

 

图1.

 

肺癌精准医疗的全球化给医疗系统带来了巨大挑战。分子驱动基因检测与各国批准的药物相关，每种药物在各国的可及性存在差异^[10]。这不仅仅是一个经济问题，对许多病人来说也是一个生死攸关的问题。使各种分子检测方法更容易获得至关重要，因为减少医疗不平等仍然是许多国家面临的一项核心挑战。

 

此外，NGS报告包含大量信息，在提出治疗建议之前必须仔细解读NGS检测结果。美国病理学家学会（College of American Pathologists）、国际肺癌研究协会（IASLC）、分子病理学协会（Association for Molecular Pathology）、美国临床肿瘤学会（ASCO）和美国国家综合癌症网络（NCCN）的实践指南有助于确定最合适的生物标志物和检测方法。

 

综上所述，真实世界分析研究证明了精准医疗在提高患者生存方面的潜力。然而，精准医学目前处于平台期，为了向前和向上发展，我们必须尽快降低NGS和靶向治疗的成本，解决医疗不公平问题，使全球患者都可获得已获批的药物，利用深度学习工具来分析大量的患者数据，不断改进患者选择策略，以判断哪些患者可从昂贵的精准治疗手段中获益。这不仅是科学进步的问题，也是全球对患者健康和福祉的迫切需求。

 

参考文献

 

1.Sakamoto T，et al.Biomarker Testing in Patients With Unresectable Advanced or Recurrent Non-Small Cell Lung Cancer.JAMA Netw Open.2023 Dec 1;6（12）:e2347700.doi:10.1001/jamanetworkopen.2023.47700.

 

2.Sireci AN，et al.Real-World Biomarker Testing Patterns in Patients With Metastatic Non-Squamous Non-Small Cell Lung Cancer（NSCLC）in a US Community-Based Oncology Practice Setting.Clin Lung Cancer.2023 Jul;24（5）:429-436.doi:10.1016/j.cllc.2023.03.002.

 

3.Salas C，et al.Real-world biomarker testing rate and positivity rate in NSCLC in Spain:Prospective Central Lung Cancer Biomarker Testing Registry（LungPath）from the Spanish Society of Pathology（SEAP）.J Clin Pathol.2022 Mar;75（3）:193-200.doi:10.1136/jclinpath-2020-207280.

 

4.https://data.worldbank.org/income-level

 

5.Werutsky G，et al.Perspectives on emerging technologies，personalized medicine，and clinical research for cancer control in Latin America and the Caribbean.Lancet Oncol.2021 Nov;22（11）:e488-e500.doi:10.1016/S1470-2045（21）00523-4.

 

6.Hirsch FR，et al.Biomarker Testing for Personalized Therapy in Lung Cancer in Low-and Middle-Income Countries.Am Soc Clin Oncol Educ Book.2017;37:403-408.doi:10.1200/EDBK_175243.

 

7.Martin C，et al.Real-world evaluation of molecular testing and treatment patterns for EGFR mutations in non-small cell lung cancer in Latin America.Mol Clin Oncol.2022 Jan;16（1）:6.doi:10.3892/mco.2021.2439.Epub 2021 Nov 12.

 

8.Malapelle，et al.Liquid biopsy from research to clinical practice:focus on non-small cell lung cancer.Expert Rev Mol Diagn.2021 Nov;21（11）:1165-1178.doi:10.1080/14737159.2021.

 

9.Rolfo C，Denninghoff V.Globalization of precision medicine programs in lung cancer:a health system challenge..Lancet Reg Health Eur.2023 Dec 12;36:100819.doi:10.1016/j.lanepe.2023.100819.

 

10.Pennell NA，et al.Biomarker Testing for Patients with Advanced Non-Small Cell Lung Cancer:Real-World Issues and Tough Choices.Am Soc Clin Oncol Educ Book.2019 Jan;39:531-542.doi:10.1200/EDBK_237863.