内分泌、化疗和靶向治疗是乳腺癌药物治疗的三驾马车。化疗和内分泌治疗是否可以联合应用是大家一直面对但又回避的问题。这个问题的由来是：SWOG8814（INT 0100）III期临床研究把绝经后淋巴结阳性、ER阳性的患者分为三组，一组在单纯给予他莫昔芬辅助内分泌治疗，一组辅助CAF化疗同步给予他莫昔芬，最后一组在辅助化疗后序贯他莫昔芬。结果证实，化疗序贯他莫昔芬优于化疗联合他莫昔芬，它的DFS曲线在4年开始分开，总生存(OS)曲线在6年开始分开，提示化疗联合他莫昔芬可能存在某种拮抗效应，可能是内分泌治疗促进细胞周期停滞而使得对化疗不敏感，这种拮抗效应未必在短期内显现，但通过长期的随访可能会发现联合组患者复发和生存的劣势。

　　新辅助治疗中化疗和内分泌治疗的联合应用

　　SWOG8814研究中看到的序贯大于联合，是否在新辅助治疗中能够重复？为解答这一问题，复旦大学附属肿瘤医院曾经开展过一项LHRHa（GnRHa）与化疗同步或序贯（新）辅助治疗HR+年轻EBC的II期临床研究，其中的新辅助亚组结果显示，虽然Ki67指数的下降在联合治疗组较为明显，但序贯治疗的缓解率反而比联合治疗有数值上的提高（无统计学差异），pCR率基本一致。在2015年的SABCS大会上，韩国的一位学者报道了他们新辅助治疗的回顾性数据分析，目的是想了解GnRHa同步化疗是不是比单纯化疗（1:2分组）提高pCR率，结果显示，新辅助GnRHa同步化疗组有更高的pCR率（OR=2.98，95%CI，1.37-6.34），并更能降低Ki67指数。令人惊讶的是，HR阴性患者获益更明显，原因需要进一步探究，但HR阳性亚组至少疗效不会降低。这些证据部分提示，LHRHa（GnRHa）联合新辅助化疗不是绝对禁止的，至少不影响、甚至增加HR阳性患者的短期获益，对于是否有长期获益尚待进一步随访。

　　换一种内分泌药物，芳香化酶抑制剂AI联合新辅助化疗对疗效是否有影响？针对这个问题，复旦大学附属肿瘤医院正在开展对比标准治疗基础上联合或者不联合AI对pCR影响的临床研究，相信其结果将对临床实践具有一定的指导意义。

　　对于化疗联合内分泌中的化疗其实也包括靶向化疗，如T-DM1，在靶向的基础上更实现细胞毒的效应。ADAPT新辅助研究中HER2+/HR+亚组，将患者分成三组治疗：T-DM1、T-DM1+内分泌、曲妥珠单抗+内分泌治疗。我们着重关注前两组之间的疗效差异。在T-DM1基础上联合内分泌治疗与T-DM1治疗相比，虽然pCR无统计学的改善，但有绝对值上的获益，尤其对绝经前的患者更为明显。

　　综上，在新辅助治疗中，LHRHa（GnRHa）联合化疗不禁忌，AI正在研究，T-DM1可以尝试。

　　辅助治疗中化疗和内分泌治疗的联合应用

　　辅助治疗方面化疗和内分泌治疗是否可以联合目前还没有很强烈的证据，但从被大家反复解读的TEXT和SOFT联合分析中可以看出，Exemestane+OFS较Tamoxifen+OFS的获益在TEXT亚组更为明显。TEXT和SOFT研究之间有很多差异，而其中很重要的差异之一是TEXT亚组是化疗同步联合OFS，SOFT研究则是全部化疗结束后确认未绝经的情况下给予的OFS，这一差异是否为亚组间获益差异的主要原因尚未可知，但至少辅助化疗同步LHRHa是可行的，该研究的PI Pagani同样赞成这一观点。

　　CREATE-X III期临床研究表明，针对HER2阴性乳腺癌，新辅助化疗手术后未达到病理完全缓解或淋巴结残留阳性者随机分为两组：术后标准治疗+卡培他滨强化8个周期、术后标准治疗，结果DFS和OS经过强化卡培他滨后有显著的改善。其实，该研究HR阳性亚组的辅助内分泌治疗是同步卡培他滨使用的，这提示，卡培他滨同步内分泌治疗至少在这种条件下是可以尝试的。

　　晚期治疗中化疗和内分泌治疗的联合应用

　　临床实践中应用强化疗的同时，再应用内分泌治疗可能会降低强化疗的疗效，而假如应用相对较轻的化疗，比如节拍化疗，是否会改善这一现象呢？节拍化疗是近十年新发展起来的使用常规剂量的1/3-1/10、持续性、高频率、可能具有抑制新生血管作用的一种新的化疗模式，其机理可能有促进内皮细胞凋亡、杀灭循环血内皮细胞及祖细胞等作用，其中最重要的是它的毒性相对来说较弱。    2006年发表在JCO上的一项研究，新辅助治疗的患者年龄均>65岁，不给予强化疗，而选择来曲唑单药治疗或来曲唑+环磷酰胺（CTX）节拍化疗，结果发现联合组的总有效率有明显提高，且Ki67指数下降更为明显，提示对于新辅助治疗使用节拍化疗来联合内分泌治疗或许是更为合适的选择。

　　基于此，复旦大学附属肿瘤医院曾经开展过一项研究，观察对于Luminal型患者应用卡培他滨节拍化疗+AI是否能够改善疗效。共纳入52位患者，未使用CTX而改用卡培他滨，客观缓解率总体达到了64%，初始内分泌治疗达到75%，二线内分泌治疗组达到60%。其中二线内分泌治疗组内分泌耐药患者中PFS达到了9.7个月，与BOLERO-2试验中EXE+依维莫司中位PFS达10.6个月几乎达到了一样的疗效。

　　同时，该院肿瘤内科也开展了另外一项研究，选择一种雌激素受体的下调剂氟维司群，观察对于ER阳性乳腺癌患者，同时观察下调ER是否会增加对化疗的敏感性。试验设计为：多西他赛联合氟维司群对比多西他赛一线治疗绝经（包括药物绝经）后HR阳性、HER2阴性MBCII期临床随机对照试验，一组给予化疗，一组给予氟维司群基础上的化疗，比较效果是否有差异。根据之前的文献背景提示：ER可通过影响Bcl-2家族导致对紫杉醇和5-氟尿嘧啶的耐药；降低ER的水平可以降低微管相关蛋白tau（tau高表达可导致紫杉类耐药）的表达，从而克服对紫杉类的耐药；氟维司群降低ER水平并降低tau表达，进一步研究显示，其与紫杉类、蒽环类、长春碱类、5-氟尿嘧啶等化疗药物具有协同作用，氟维司群逆转了ER通路介导的化疗耐药。

　　在这部分患者中绝大部分都进行了双PET检查，即18F-FDG PET和18F-FES PET，很多患者出现了双下调，这提示，ER下调和疗效之间可能存在一定的关联；凡是PFS>1年的患者下调程度较＜1年的更高，提示氟维司群可能不同于SERM类药物或AI，而是一种独特的值得今后进一步探究的化疗联合内分泌的药物选择。

　　综上，对于转移性乳腺癌，化疗上选择节拍化疗，内分泌药物上选择SERD，可能会增加联合治疗的疗效，值得今后进一步研究。

　　化疗和内分泌治疗的联合应用的新模式探索方向

　　新模式可以参考和内分泌治疗一样有阻滞细胞增殖效应的EGFR TKI。既往研究显示，与EGFR-TKI单药相比，TKI联合化疗对于EGFR状态未知人群或按照临床特征选择人群，未能带来进一步的临床获益。2009年发表于JCO上的一项临床研究FAST-ACT I显示，对既往未经治疗的IIIB/IV期NSCLC，化疗结束后——在治疗周期的第15-28天给予TKI治疗（而不是化疗时完全同步使用），PFS较不使用TKI得到了明显的改善。这所谓间插治疗模式在2013年公布的FASTACT-II研究中得到进一步证实，亚组分析显示，一线厄洛替尼联合化疗可明显改善EGFR突变患者的PFS和OS。这可能是乳腺癌化疗和内分泌治疗联合应用的新的探索方向，避免两者之间产生的直接拮抗作用，从而提供了肿瘤患者总体获益的机会。

　　总结

　　“化疗和内分泌不能联合”不是绝对的，而是相对的；内分泌药物的类型对化疗疗效的影响可能存在差异，非TAM的LHRHa、AI、SERD类药物可能不影响甚至增加化疗效果，当然需要临床研究的进一步验证；化疗和内分泌两者的联合在新辅助、辅助、晚期各阶段应当区别对待，区别分析；节拍化疗、SERD类药物、间插治疗等是今后值得探索的联合治疗方向。

　　专家简介

　　张剑教授：男，副主任医师，中国研究型医院协会（CRHA）乳腺专业委员会常委、中国医促会健康科普分会青年委员、上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会常委、北京乳腺病防治学会肿瘤免疫治疗委员会委员、复旦大学附属肿瘤医院首届十大医务青年、复旦大学循证医学中心成员。曾在位于美国TEXAS的全球最大的 I 期临床中心START研修。2015年在国家食品药品监督管理总局（CFDA）药品审评中心担任审评工作半年。入选第3批复旦大学“卓学人才计划”。 主持国家自然科学基金、上海市自然科学基金、卫计委面上项目等6项课题。以第一或共同第一作者发表SCI收录论文近30篇（《柳叶刀·肿瘤》、Int J Cancer、Oncotarget、BCRT等）、中华系列论文4篇。参编著作5本。中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2016）共同执笔人。