F. Di Nicolantonio (Candiolo， Italy)

　　美国癌症和肿瘤基因组图谱(TCGA)网络对结直肠癌(CRC)样本的分析已经发现有很多遗传学改变可解除对5种主要信号转导途径的管制：WNT、TGF-ß、p53、PI3K和受体酪氨酸激酶(RTK)-RAS 信号通路。每个肿瘤中可同时存在3种或更多途径的调节紊乱。如何利用这一点呢？举个简单易行的例子，有一些分子改变可影响RTKs的几个编码基因(包括RET、ERBB3、FGFRs、TRKs、PDGFRA、ALK和KIT)，TCGA数据显示其发生率很低(0.5-2%)。需要进行更大规模的研究来确定其在普通CRC人群以及不同分子亚型中的发生率。PI3K信号通路的基因调节紊乱可能意味着额外的药物靶点，包括IGF2、PIK3CA、PTEN或PIK3R1。但是，根据单个基因的分子状态来确定治疗策略时应当谨慎。CRC分子构成的复杂性强力提示单个遗传学改变本身可能并不代表着一个有前景的药物靶点，除非已对可同时激活多个致癌信号途径的其它同时存在的遗传学改变进行了分析。目前很缺乏关于特异性RTKs在CRC进展中作用的功能研究，需要进行这样的研究来鉴别以上提到的激酶是否真的代表有价值的治疗靶点。然而，仅以一个基因（一种途径）为靶点可能不足以诱导肿瘤缓解，联合抑制CRC的两种主要信号通路可能更有效。最近的转录组学分析已经发现，根据编码上皮细胞或间叶细胞（干细胞样）表型、炎症或高脚杯样细胞标志的基因表达，目前已识别出3-5种不同的CRC分子亚型。这些研究也提示，不同分子分型对不同治疗的反应不同。因此，未来的药物靶点将来自筛查化学或RNA干扰库，以对抗以每种亚型分子特征为蓝本的CRC临床前期模型。

　　Disclosure: The author has declared no conflicts of interest.