1. 吡咯替尼（艾瑞妮?）以2A类证据级别，被推荐用于晚期HER2阳性乳腺癌的二线治疗，那么对于使用过曲妥珠单抗治疗的晚期HER2阳性乳腺癌患者疾病进展后，您会如何选择之后的抗HER2治疗？

 

刘健教授

 

《2019 CSCO 乳腺癌诊疗指南》是在既往指南的基础上，根据最新临床试验结果、真实世界数据和临床实践经验进行的又一次更新。吡咯替尼联合卡培他滨的II期临床数据相比作为1级推荐的拉帕替尼更为强大，无论是在后线解救还是在一线解救治疗中，吡咯替尼也比拉帕替尼的数据更加优越。所以，从研究数据和临床证据的角度，吡咯替尼在我心目中的地位排在拉帕替尼之前。考虑到医保因素及基层医生的临床实践，吡咯替尼被委屈地定位于二线治疗的2A级推荐。

 

在今后的临床治疗中，我们一方面要尊重指南推荐的原则，也应在指南推荐框架的基础上结合患者的意愿、治疗毒性等具体情况，进行个体化的治疗。对经济条件好和治疗欲望强烈的患者，我会把吡咯替尼在二线治疗中作为一级推荐，甚至用在选择患者的一线解救治疗。

 

王晓稼教授

 

吡咯替尼已经被写入《2019 CSCO 乳腺癌诊疗指南》，以2A级别推荐用于晚期HER2阳性乳腺癌二线的治疗，取代了上一版指南中曲妥珠单抗跨线使用的地位。吡咯替尼之所以在指南中是2A类推荐，其一是价格因素和药物可及性的问题，因为吡咯替尼还没有进入医保；其二是由于研究证据来自II期临床研究，样本量不是很大，但是研究数据非常好。如果吡咯替尼的III期临床研究能够复制II期研究的数据，吡咯替尼在未来进入医保，它一定会被列为该指南的1A类推荐。基于指南推荐，曲妥珠单抗治疗的晚期HER2阳性乳腺癌患者疾病进展后，我们可选择吡咯替尼治疗。在吡咯替尼联合卡培他滨的II期临床研究中，吡咯替尼组患者的中位无进展生存期（PFS）可显著提高达18.1个月（拉帕替尼组PFS为7.0个月），显著提高客观缓解率（ORR）达78.5%（拉帕替尼组为57.1%）。对于经济承受力较好的患者，我们在二线可以优先选择吡咯替尼治疗。

 

孙涛教授

 

在选择二线治疗方案时，临床上还是应考虑既往一线曲妥珠单抗有效治疗与出现疾病进展的时间间隔。部分患者疾病进展的时间与开始治疗的时间相隔很近，即所谓原发耐药；有部分患者则是相隔较长一段时间后才出现疾病进展，而时间间隔的长短在方案选择中具有很重要的参考价值。

 

既往在没有其他新药可以进行有效解救治疗的情况下，往往会考虑继续使用曲妥珠单抗而更换化疗药物，国外指南在二线治疗推荐了T-DM1，但国内尚不可及。目前在临床实践中我们有了更多的选择，凭借优秀的II期临床数据，仅上市7个月吡咯替尼就以2A类证据级别被写入《2019 CSCO 乳腺癌诊疗指南》，所以我们在二线治疗中可以使用吡咯替尼。

 

2. CLEOPATRA研究已证实，一线双靶治疗可以显著提高晚期HER2阳性乳腺癌患者的PFS，从作用机制来看，吡咯替尼是否可以联合曲妥珠单抗，胞内胞外双重抑制HER2信号通路，在晚期HER2阳性乳腺癌患者的一线治疗中有些突破？

 

刘健教授

 

HER2阳性乳腺癌的靶向治疗一直在做加法，在新辅助治疗和一线解救治疗中，抗HER2药物双靶联合在国内外已经成为一种共识。帕妥珠单抗也已经进入中国市场，可以预期曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗失败的病人会越来越多。这就引出了一个问题，为了给晚期患者提供更多的治疗选择，临床上是否可联合吡咯替尼和曲妥珠单抗进行一线解救治疗？我非常看好这种策略的应用前景，我们也希望研究机构或者医药厂家协助开展更多研究，积累更多的研究数据，一旦有了成熟的临床研究数据，我们就可以把这种方案应用到临床治疗。

 

王晓稼教授

 

双靶治疗在新辅助、辅助和晚期一线解救治疗中都非常受重视，我们已经进入后赫赛汀时代，新的靶向药物不断涌现，目前单靶抗HER2治疗已经不是主流。从理论上来说，联合靶向胞外和胞内的两个有效药物会达到更好的疗效，在晚期HER2阳性乳腺癌一线治疗领域，小分子TKI联合大分子单抗的双靶策略还在探索中。吡咯替尼联合曲妥珠单抗，胞内胞外双重抑制HER2信号通路能否取得好的疗效，我们期待研究数据的证实。

 

孙涛教授

 

CLEOPATRA研究确实是HER2阳性晚期乳腺癌的里程碑式研究，研究中达到目前最长的56.5个月的总生存，优于目前报道的其他类型包括HR阳性晚期乳腺癌的数据，其得到如此好的数据得益于双靶治疗，曲妥珠单抗结合胞外域IV段抑制HER2激活，帕妥珠单抗结合胞外域II段抑制二聚体的形成，二者联合起到协同作用。

 

吡咯替尼是首个由中国自主研发的新一代HER2受体抑制剂，其机制是泛-ErbB受体的、小分子、不可逆酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。与曲妥珠单抗相比，吡咯替尼可直接作用于HER2通路的酪氨酸激酶区，全面阻断包括曲妥珠单抗无法阻断的HER2异源二聚体在内的所有二聚体下游通路，具有全能、强效的抗肿瘤作用。部分HER2阳性细胞可能存在胞外域p95截断或MUC4高表达从而影响曲妥珠单抗疗效，而此时如果联合吡咯替尼可解决这一难题，起到较为理想的协同作用。

 

另外，与其他小分子抗HER2药物如拉帕替尼相比，吡咯替尼的靶点更全面，且对靶点造成不可逆抑制，更强效地抑制肿瘤生长；与另一小分子抗HER2药物来那替尼相比，吡咯替尼的生物利用度更高，因此对肿瘤细胞的抑制强度更高，且安全性更好。因此，从作用机制来看，吡咯替尼联合曲妥珠单抗联合细胞毒药物应该能获得不错的数据，我们期待临床试验数据来证实这一点。

 

3. 随着临床研究数据的不断丰富，加上未来吡咯替尼将进入医保，您认为未来抗HER2治疗领域的格局将有怎样的变化？

 

刘健教授

 

恒瑞医药是把人民福祉放在首位的民族药企，我相信在下一批国家医保谈判中，吡咯替尼一定能够通过谈判降价进入国家医保目录。进入医保后，下一版指南一定会把吡咯替尼写入二线治疗1A级推荐，甚至可能放到一线治疗推荐，以帮助更多晚期乳腺癌患者获得更长时间和更高质量的生存，我期待这一天早点到来。

 

王晓稼教授

 

吡咯替尼的临床研究数据正在不断丰富，未来我们还要进行更多探索，研究者还可以自发开展一些其他的研究，将吡咯替尼用于不同的疾病阶段（如：新辅助，辅助）和具有不同疾病特征的患者，与不同的药物联合，丰富它的研究数据。我们希望能够扩大它在临床上的应用规模。

 

孙涛教授

 

过去，抗HER2的靶向药物都是国外进口，这些药物极大地改善了HER2乳腺癌患者的治疗效果。而现在，我国自主研发的吡咯替尼获得优异的临床数据支持并成功上市，使得患者有更多的选择。吡咯替尼另一优势是口服制剂，服用较为方便，患者依从性高，不良反应可预期、可管理，因此在后续的治疗过程中，吡咯替尼一定会有更广泛的应用前景，在未来抗HER2治疗领域将占有重要的一席之地。

 

专家简介

 

 

刘健教授

 

福建省肿瘤医院乳腺癌内科，硕士生导师，省保健委专家

 

中国医师协会乳腺疾病专家培训委员会 副主任委员

 

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 常务委员

 

中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专业委员会 常务委员

 

国际卫生计生委合理用药专家委员会乳腺肿瘤组 委员兼秘书

 

中华医学会乳腺学组 委员

 

中华预防医学会乳腺学组 委员

 

 

王晓稼教授

 

浙江省肿瘤医院

 

博士、博士生导师、主任医师。

 

院长助理、科教科长、乳腺内科主任

 

国家卫健委合理用药专家组成员兼乳腺癌实践基地主任

 

国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会

 

浙江省肿瘤诊治质控中心副主任

 

CSCO乳腺癌专家委员会常委；中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委；浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会主任委员、乳腺癌专业委员会候任主任委员；省免疫学会副理事长；浙江省转化医学学会副理事长兼精准医学分会会长等。

 

 

孙涛教授

 

辽宁省肿癌医院乳腺内科主任

 

辽宁省肿癌医院乳腺疾病诊疗中心副主任

 

中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专业委员会常委

 

中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会常委

 

中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会常委

 

中国老年学和老年医学肿瘤康复分会副主任委员