编者按：DNA损伤修复异常是肿瘤发生发展过程中的重要特征，针对这一特征的靶向治疗研究一直是研究的热点。针对存在DNA同源重组修复功能异常的肿瘤的PARPi尤其是奥拉帕利更是近年靶向治疗研究的明星分子。目前基于卵巢癌领域的SOLO1/2研究，乳腺癌领域的OlympiAD等研究显示出对卵巢癌、乳腺癌的显著临床获益及良好的安全性，奥拉帕利在美国，欧盟，日本都已获批卵巢癌及乳腺癌的适应症，在中国，奥拉帕利已获批用于铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的维持治疗。而在前不久刚刚结束的2019 ASCO会议公布的奥拉帕利在胰腺癌的数据更是近10年来以来胰腺癌治疗领域最大的治疗突破，可以预见奥拉帕利在胰腺癌的适应症很快会在FDA获批。已经公布数据的SOLO1，SOLO2，OlympiAD等研究在设计之初即有纳入中国人群，后续数据分析亦显示中国人群与欧美人群在疗效及安全性存在高度的一致性。然而此前并无奥拉帕利在中国人群的药代动力学研究的数据报道。基于人群的不同，我国专家小心求证，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授牵头开展的奥拉帕利Ⅰ期临床研究，初步确定了奥拉帕利在中国晚期癌症患者群的用药剂量和安全性，为其进一步给更多患者带来获益奠定了基础。
奥拉帕利，泛DNA损伤修复功能异常肿瘤治疗新策略
DNA损伤修复功能异常是肿瘤发生发展的重要特征。BRCA1/2抑癌基因为代表的同源重组修复相关基因，其编码的蛋白通过同源重组通路参与DNA双链损伤的修复，功能性BRCA蛋白能够调节细胞生长，并且防止可能导致肿瘤生长的异常细胞分裂。当BRCA基因突变时，等于抑癌基因刹车失控，无法抑制癌细胞增殖，目前已知BRCA基因及其他同源重组修复相关基因突变与乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌及胰腺癌的发生发展相关，同时PARP作为DNA单链损伤修复酶，可在肿瘤细胞内发挥作用，参与肿瘤细胞的DNA单链损伤修复。对于已经存在同源重组修复功能异常的肿瘤，奥拉帕利通过抑制PARP酶活性和增加PARP-DNA复合物的形成，导致DNA损伤修复障碍和癌细胞死亡。
乳腺癌是中国女性发病率第一的癌种，其中HER2阴性乳腺癌有7%-15%患者存在BRCA1/2的突变，此类患者由于BRCA突变，患者具有较高的侵袭性，近期/远期复发高，预后差。为了此类患者进行更有效的精准治疗，基于OlympiAD研究数据，2018年奥拉帕利成为了FDA批准的首个用于携带gBRCA突变的HER2阴性转移性乳腺癌的PARP抑制剂；紧随其后，2018年7月欧盟委员会、2019年4月日本制药和医疗器械局（PMDA）相继批准了奥拉帕利在此方面的应用。
卵巢癌在所有女性肿瘤中发生率排第四位，但死亡率排第一位，以往卵巢癌的标准治疗为手术及含铂方案的化疗，但患者仍然存在复发率高，五年生存率低的问题。奥拉帕利是继含铂方案后卵巢癌治疗领域近30年最具突破性的靶向治疗药物。基于Study19/SOLO2的研究数据，FDA在2017年8月批准奥拉帕利用于铂敏感复发卵巢癌的维持治疗，基于2018年ESMO公布的奥拉帕利用于卵巢癌一线化疗SOLO1研究数据，同年12月美国FDA“闪电”批准奥拉帕利用于BRCA突变卵巢癌一线化疗后维持治疗。
除卵巢癌及乳腺癌，奥拉帕利在前列腺癌及胰腺癌的研究也显示出新的治疗希望，尤其是胰腺癌，2019ASCO公布的奥拉帕利在胚系BRCA突变阳性的转移性胰腺癌患者的III期研究POLO研究显示：与安慰剂组相比，奥拉帕利组的无进展生存期 （PFS）达到7.4个月vs 3.8个月 (HR 0.53 [95% CI， 0.35-0.82]， p=0.004)，疾病进展或死亡风险降低47%，1年PFS率和2年PFS率均为安慰剂组的2倍以上，安全性与耐受性与先前研究一致。
初窥门径，中国人群药代动力学特性及安全性与国际研究结果类似
由于中国人群与欧美患者具有人种差异，且在SOLO1/SOLO2/OlympiAD研究中所入组的中国患者较少、既往无奥拉帕利在中国人群的药代动力学研究数据。奥拉帕利卵巢癌适应症在国内获批上市后，为进一步确认其在国内晚期癌症患者的药代动力学特性，由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授牵头负责，针对奥拉帕利在国内以乳腺癌为主的晚期癌症患者应用奥拉帕利单药或联合紫杉醇的Ⅰ期药代动力学研究取得了良好进展。
该研究为Ⅰ期、开放标签研究，分为AB两阶段，患者分为队列1（20例）和队列2（16例）两组，其中乳腺癌患者21例，胃癌、卵巢癌等15例。A阶段队列1患者评估了奥拉帕利单药治疗的单剂量给药（300mg）和多剂量给药（300 mg bid）的药代动力学（pk）曲线，队列2患者评估了奥拉帕利单药的单剂量给药(100mg)和多剂量给药（100 mg bid），以及持续给药联合每周紫杉醇80 mg/m2联合的pk曲线。B阶段两个队列的患者继续接受奥拉帕利单药或联合紫杉醇的治疗，评估安全性和耐受性。主要研究结果为：评估中国患者群体奥拉帕利300mg和100mg单次给药、每日给药两次、以及100mg bid 联合紫杉醇周疗的药代动力学特性。次要研究结果为确定奥拉帕利单药或联合紫杉醇的耐受性。
结果显示奥拉帕利在中国人群的药代动力学参数与国际研究人群（西方和日本人群）基本一致，中国患者单次给药的中位达峰时间tmax分别为100mg 1.95h，300mg 1.50h，西方人群分别为1.03h 和1.49h，日本人群300mg单次给药为1.98h。中国患者多次给药中位达峰时间tmax分别为100mg bid 2.00h，300mg bid 1.50h，相应的西方人群和日本人群300mg bid为1.5h和3.0h，结果显示PK结果与种族、性别、年龄或体重不显著相关。血药浓度峰值Cmax，中国人群单次给药100mg和300mg 分别为2.97和6.88ug/ml，持续给药（bid）则分别为3.75 和8.27 μg/ml；西方人群300mg bid单药或持续给药Cmax分别为9.17 μg/ml和 8.44 μg/ml。所以根据国人和西方人群基本一致的药代动力学曲线，该研究推荐国人可应用300mg bid的奥拉帕利片剂单药进行下一步临床研究，无需改变应用剂量。
另外该研究还显示在与紫杉醇联合用药后，奥拉帕利暴露量显著降低，意味着奥拉帕利联合紫杉醇后可能会被过早清除。在安全性方面的表现和之前的大规模研究结果一致，无新发不良反应，不良事件导致的停药罕见，在联合用药组中以血液学毒性更常见，安全性值得肯定。需要更多的研究以评估奥拉帕利300mg 联合紫杉醇的方案。
综上，奥拉帕利在国内晚期癌症患者的Ⅰ期药代动力学和安全性研究证实，奥拉帕利在国人的药代动力学表现和国外患者一致，同时自2018年8月奥拉帕利在中国获批卵巢癌适应症，已累计有4000多例患者从奥拉帕利治疗中获益，充分证明了其在中国人群的疗效及安全性，期待其进一步的表现，继续在抗癌领域攻城略地。
专家简介
徐兵河教授
博士生/博士后导师
国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院内科主任医师
国家新药（抗肿瘤）临床研究中心主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会前任主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会候任主任委员
中国医师协会内科分会副会长
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会主任委员
国家癌症中心乳腺癌早诊早治专家委员会主任委员
北京乳腺病防治学会理事长
北京肿瘤学会副理事长兼秘书长
St.Gallen早期乳腺癌治疗国际共识专家团成员
晚期乳腺癌治疗国际共识指南（ABC consensus）专家团成员
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