DNA损伤是肿瘤产生的原因之一，但肿瘤细胞本身也需要修复自己的DNA，因此DNA修复基因可以作为治疗肿瘤重要靶点。III期PROfound临床试验数据最终分析结果提示，在存在DNA修复基因（BRCA1、BRCA2或ATM）突变的、经过新型内分泌治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者中，奥拉帕利比现有新型内分泌治疗药物更有效地抑制了前列腺癌进展。研究最终总生存期数据在2020 ESMO年会发布，并同步发表于《NJEM》。

在总生存期这个关键次要终点，尽管66%的对照组患者在进展后交叉进入奥拉帕利治疗组，相比较对照组的恩杂鲁胺或阿比特龙，（队列A）奥拉帕利仍降低了31%的患者死亡风险（HR 0.69；95% CI：0.50~0.97；P=0.0175）。奥拉帕利治疗组的中位总生存期为19.1个月，而恩杂鲁胺或阿比特龙组为14.7个月。探索性分析还显示，奥拉帕利为携带所有HRR基因突变（BRCA1/2、ATM、CDK12 及另外 11种HRR基因突变）受试患者的总生存期带来了不具有统计学意义的改善；与恩杂鲁胺或阿比特龙组相比，降低死亡风险达21%（HR 0.79；95% CI 0.61~1.03），总人群中，奥拉帕利治疗组和恩杂鲁胺或阿比特龙组的中位总生存期分别为17.3个月和14.0个月。

基于这项临床试验的结果，奥拉帕利一旦获得批准，将使得那些已经接受了恩杂鲁胺或阿比特龙治疗并携带BRCA1、BRCA2或ATM基因突变的晚期前列腺癌患者进一步改善生存。

LuPSMA是种放射性标记的小分子，可将治疗性β射线传递给表达PSMA肿瘤组织。TheraP是一项随机II期临床研究，对比了在多西他赛治疗后，二线应用 LuPSMA或卡巴他赛治疗进展mCRPC患者中的疗效。

200例mCRPC患者被随机分配至LuPSMA组（N=99）或卡巴他赛组（N=101）。以PSA反应率（定义为PSA下降50%以上）为主要终点，次要终点包括PSA无进展生存期（PSA-PFS）和总生存期（OS）。结果显示， LuPSMA组PSA50-RR的患者比例高于卡巴他赛组（66% vs 37%，P＜0.001 ）。中位随访11.3个月时，LuPSMA组的PSA-PFS得到显著改善（HR 0.69，95% CI：0.45~0.88，P=0.007）。对限于符合方案规定的男性患者进行分析时，疗效结果相似。OS数据尚不成熟（57例死亡）。3~4级不良事件（AE）发生情况：在LuPSMA治疗组为31/98（32%），卡巴他赛组为42/85（49%）。因治疗毒性导致的停药：LuPSMA组为1/98（1%），卡巴他赛组为3/85（4%）。未发生治疗相关的患者死亡。

该研究提示在多西他赛治疗后进展的mCRPC患者中，基于主要终点PSA50-RR的结果，LuPSMA的疗效较卡巴他赛更好，且III-IV级AE发生率更少，LuPSMA组的PSA-PFS也相对更佳。

Relugolix是第一个口服的GnRH拮抗剂，可与垂体GnRH受体结合并阻断该受体。阻断GnRH受体可减少LH和FSH释放，减少男性睾丸中睾酮的产生。HERO研究结果提示Relugolix较亮丙瑞林在晚期前列腺癌患者中更具安全性和有效性。该研究结果在2020 ASCO大会公布，并同步发表于《NJEM》。

研究主要终点为48周内达到和维持血清睾酮去势水平（＜50ng/dL）的患者比例。关键的次要终点包括在第4、第15天达到睾酮去势水平（＜50ng/dL）的患者比例，第15天达到睾酮深度去势水平（＜20ng/dL）的患者比例，确认的前列腺特异性抗原（PSA）反应率（第15天时PSA水平较基线降低＞50%），以及第24周时达到卵泡刺激素（FSH）平均水平的患者比例。研究结果显示，对于主要研究终点，Relugolix组中96.7%的患者在随访48周内达到并维持睾酮的去势水平，而亮丙瑞林组为88.8%，差异为7.9%。在其他关键的5个次要终点中，Relugolix相比亮丙瑞林可快速降低睾酮，避免“flare-up”效应。184例患者评估了治疗后的睾酮恢复情况，停药90天后，Relugolix组患者的中位睾酮水平为270.76 ng/dL，亮丙瑞林组为12.26 ng/dL。

该研究表明，Relugolix组患者睾酮控制良好，没有观察到“flare-up”现象，同时在安全性稳定可靠。作为口服制剂，Relugolix给药方式对于患者来说也更为便利。

mCRPC速来被广大学者认为在免疫学上是“冷肿瘤”，由于肿瘤浸润性T细胞很少，原生抵抗免疫检查点抑制剂，被免疫学界认为是肿瘤免疫治疗的难题。MD Anderson的Padmanee Sharma教授在伊匹单抗（Ipilimumab）单药治疗前列腺癌的临床研究（NCT01194271）中发现，Ipilimumab可以增加肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），TILs细胞可代偿性上调表达包括PD-1/PD-L1等其他免疫检查点抑制免疫导致治疗无效。

在此基础上设计了CheckMate 650拟利用Ipilimumab阻断CTLA-4，增加TILs。纳武单抗（Nivolumab）阻断PD-1/PD-L1的抑制信号，联合使用治疗mCRPC。该研究纳入90例患者的初步结果分析（队列1：接受过激素治疗，没有接受过化疗；队列2：接受过化疗；两个队列各45例）。结果显示，主要终点ORR：队列1为25%，队列2为10%；rPFS：队列1中位为5.5个月，队列2为3.8个月。次要终点 OS：队列1中位数为19.0个月，队列2为15.2月。3级以上的治疗相关副作用高达42.2%（队列1）和53.3%（队列2），且有4例患者死于治疗相关毒副作用。研究者接下来希望通过改变剂量和用药顺序等降低毒副作用。生物标记物是筛选具有免疫治疗应答能力的mCRPC患者的关键（PD-L1≥1%和/或HRD+或DDR+阳性肿瘤具有较高客观缓解率），尽管TMB较其他瘤种低，仍可观察到高TMB和生存改善之间具有关联。

CheckMate 650临床试验的结果是首次报道免疫检查点抑制剂组合在mCRPC中使用的治疗，相关90例患者的初步研究结果于2020年10月发表在《Cancer Cell》。

达洛鲁胺是一种口服非甾体雄激素受体（AR）抑制剂，高亲和力结合受体，有着很强的拮抗活性，从而前列腺癌细胞生长。法国古斯塔夫·鲁西研究所Karim Fizazi团队在2020 ASCO公布了ARAMIS研究的最新数据，并于2020年9月发表在《NJEM》

ARAMIS研究是一项双盲、安慰剂对照试验中，共招募了1509里nmCRPC患者，按2:1随机分配，955例接受达洛鲁胺，554例接受安慰剂，两组均继续ADT。主要研究终点为无转移生存期，次要研究终点包括总生存率、疼痛发展的时间等，当主要终点疗效明确后，安慰剂组患者可交叉接受开放标签的达洛鲁胺治疗。ARAMIS临床试验中位随访时间为 29 个月，解除双盲时，仍在接受安慰剂治疗的170例患者全部转用达洛鲁胺治疗。达洛鲁胺组的3年总生存率为83%，安慰剂组为77%。与安慰剂相比，达洛鲁胺组死亡风险显著降低31%。其他次要终点，包括首次出现症状性骨骼事件的时间和首次使用细胞毒性化疗的时间，达洛鲁胺组的均显著优于安慰剂组。两组患者的不良事件发生率相差不大，未发生新的不良反应。常见不良反应为疲劳（13.2%），高血压（7.8%），心律失常（7.3%），热潮红（6%），骨折（5.5%）等。

该研究表明，对于nmCRPC前列腺癌患者，接受达洛鲁胺治疗的3年生存率显著高于安慰剂治疗，安全性和耐受性良好。

恩杂鲁胺为雄激素受体抑制剂，可竞争性地抑制雄激素与受体的结合，并且能抑制雄激素受体的核转运以及该受体与DNA 的相互作用。PROSPER研究的最终分析结果，在2020年ASCO会议上由威尔康奈尔医学院的Cora N. Sternberg教授公布，并同步发表在《NJEM》。

PROSPER是一项双盲、安慰剂对照的III期随机研究，纳入nmCRPC患者继续接受ADT，按2:1比例随机分配接受恩扎卢胺或安慰剂治疗。ASCO公布的最新数据显示，ADT联合恩扎卢胺可显著延长nmCRPC患者的总生存。2013年至2017年期间，共有1401例nmCRPC患者入组，随机分配到恩扎卢胺组和安慰剂组分别为933例和468例患者，基线特征均衡，两组中位PSA倍增时间分别为3.8个月和3.6个月。初次分析结束后，安慰剂组可交叉治疗至恩扎卢胺组，2019年10月15日数据截止时，59%（288/552）恩扎卢胺组和20%（17/87）交叉治疗组停止了恩扎卢胺治疗。最终研究结果显示，恩扎卢胺和安慰剂组的中位OS分别为67个月和56.3个月。恩扎卢胺+ADT可降低患者27%死亡风险。关于后续治疗，恩扎卢胺组和安慰剂组分别有33%和65%的患者在治疗停止后接受了后续的抗肿瘤治疗。两组至首次使用新治疗的中位时间分别为66.7个月和19.1个月。与恩扎卢胺治疗相关的不良事件与之前III期研究中观察到的一致。

PROSPER研究的最终分析提示，恩扎卢胺可以显著降低nmCRPC死亡风险，提高PSA迅速升高的mnCRPC患者的无转移生存。

叶定伟教授团队长期深耕前列腺癌领域，不但前列腺癌手术量在国内首屈一指，而且前列腺癌5年生存率为82.6%，高于国内其他大型医院数据69.2%，且大部分早期患者的5年生存率超过了95%，这是复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科团队精准筛查、早诊早治、规范化治疗的硕果，也是多年来倡导的泌尿肿瘤多学科（MDT）诊疗模式的保障下实现的突破。

受国际顶级期刊《Nature Reviews Urology》杂志约稿，叶定伟教授团队立足中国、放眼亚洲，于2020年末在该杂志发表了题为“亚洲前列腺癌的流行病学与基因组学”的文章，引起国内外高度重视。文章指出，在亚洲不同地区存在流行病学特征显著差异，且发病率和死亡率与人类发展指数相关，日本和以色列的前列腺癌死亡率下降，但泰国、吉尔吉斯斯坦和乌兹别克斯坦的前列腺癌死亡率上升。日本的前列腺癌筛查逐渐降低了转移可能性和死亡风险。基因组学方面，东亚人群前列腺癌中ETS融合率、PTEN缺失率均低于西方人群，而CHD1突变和FOXA1突变富集率高。尽管单核苷酸多态性对前列腺癌风险的贡献随种族而显着变化，但中国人和高加索人之间DNA损伤修复基因的种系突变率相当。睾丸激素代谢的药物基因组学特征可能导致东亚男性和高加索男性之间对于去势治疗反应差异。

总而言之，亚洲流行病学和基因组学的多样性定义了亚洲前列腺癌的独特疾病特征，考虑到全球性的地区和人种异质性，建议进行更深入的前列腺癌转化研究以制定针对不同种族的精准治疗策略。

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