编者按：《中国临床肿瘤学会乳腺癌(CSCO BC)诊疗指南》（以下简称《指南》）以其权威、循证、严谨、及时和适用风格广受中国临床医生欢迎，指南专家组成员在2019版的基础上，基于临床研究证据，融合真实世界数据，结合临床实践经验制定了2020版《指南》。为帮助读者更好地理解更新要点，《肿瘤瞭望》特邀河北医科大学第四医院耿翠芝教授、福建省肿瘤医院刘健教授、青岛大学附属医院王海波教授解读晚期抗HER2部分的重要更新。
2020版CSCO BC指南在与国际指南保持一致性的基础上，发展出自己的特色，在推荐方式和推荐内容方面与国际指南有一些差别，您如何看待中国指南与国际指南的差异？
耿翠芝教授：目前国际和国内有多个乳腺癌诊疗指南和共识，包括NCCN、ESMO和ASCO指南，ABC和St.Gallen共识以及国内的CBCS指南和CSCO BC指南。中国抗癌协会乳腺癌专业委员会集体编著的CBCS指南2007年问世，目前已有10多年的历史。CSCO乳腺癌领域专家经过长期积累和认真筹备，2017年推出CSCO乳腺癌诊疗指南第一版，深受各界欢迎，现已更新至2020版。
CSCO BC指南与NCCN指南都强调高级别的循证医学证据；差异之处在于CSCO BC指南从中国国情出发，充分考虑了中国学者发起或参与的临床研究数据，兼顾地区发展不均衡、兼顾药物可及性，以及中国的医保政策，这是CSCO BC指南的突出特色。
2020版CSCO BC指南提出分层治疗的策略，具有首创性，区别于国际指南和国内其他指南，符合中国的临床实际情况，更具有临床实用性。CSCO指南不是完全照搬和跟随西方，而是充分发挥中国学者的智慧，充分考虑临床实际情况和患者需要，这也体现中国学者的务实精神。
2020版《指南》提出的分层治疗模式有哪些优势？
耿翠芝教授：2020版《指南》提出分层治疗主要体现在晚期乳腺癌治疗中，这部分患者的既往治疗方案各不相同，用药顺序和用药时长有差别，复发转移后的肿瘤转移部位和转移灶分子分型也不完全一样，很多患者存在多次进展和多药耐药情况。所以，对于晚期患者，个体化的治疗原则就显得非常重要。
2020版《指南》根据既往治疗方案和药物选择对患者进行分层，充分考虑先期治疗对后续治疗的影响，重视对患者的全程管理，这更适合中国的临床实际情况。最明显的就是HER2阳性晚期乳腺癌的治疗，抗HER2治疗的合适人群分为两类：包括未使用过曲妥珠单抗或使用过但符合再使用条件的患者（分层一），以及曲妥珠单抗治疗失败患者（分层二），即原发或继发耐药的患者。对于第一类患者，THP方案是I级推荐，考虑到目前医保政策和性价比，TXH仍为I级推荐，吡咯替尼+卡培他滨（2B）是新增的III级推荐。对于属于分层二的患者，吡咯替尼+卡培他滨调整为唯一I级推荐（1A），吡咯替尼单药和TKI联合其他化疗成为了III级推荐（2B）。
分层治疗在HR阳性晚期乳腺癌的内分泌治疗推荐中也有体现，根据患者既往使用的内分泌治疗情况，HR阳性晚期患者被分为未经内分泌治疗的患者、他莫昔芬治疗失败的患者、非甾体芳香化酶抑制剂（AI）和甾体AI治疗失败的患者，对患者进行分层后，《指南》以疗效为导向，为患者推荐了最佳的治疗方案。
因为中国各地区发展不平衡，医保用药不稳定，分层推荐更适合中国国情，优势在于：①优化等级，临床获益：从众多的临床试验和真实世界研究中，将证据级别高、药物可及、医保覆盖、有国人试验证据的方案优先推荐，可获最佳疗效；②瞻前顾后，延年益寿：分层中既考虑既往治疗疗效，更顾及患者的全程管理；③评估效价，整合采纳：综合患者病情和身体、经济耐受，评估个体化肿瘤治疗价值，从中整合最佳治疗方案。
新版《指南》的表格式推荐简明易懂，新增了指导治疗流程的树状图，分层治疗适合临床实际情况，可帮助基层医生对晚期乳腺癌的治疗路线形成清晰的认知，使临床工作更加得心应手。
在曲妥珠单抗治疗失败患者（晚期二线）中，吡咯替尼+卡培他滨调整为I级推荐（1A），也是唯一的产品。指南推荐由去年的2A推荐变成1A。以上变化是基于哪些原因？
王海波教授：2020版《指南》将吡咯替尼+卡培他滨列为唯一I级推荐，这是因为吡咯替尼有更多的证据和更佳的可及性。《指南》推荐最重要的依据是疗效，吡咯替尼的疗效和安全性已在多项临床研究和真实临床实践中得到了确认；第二，《指南》兼顾了药物的可及性，吡咯替尼已被纳入了国家医保报销目录，晚期一线二线均可报销。
在疗效方面，吡咯替尼凭借II期研究结果获批晚期HER2阳性乳腺癌的一线、二线适应症，Ⅱ期随机试验发现在既往紫杉/蒽环化疗±曲妥珠单抗治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者中，吡咯替尼+卡培他滨对比拉帕替尼+卡培他滨获得了11.1个月的无进展生存期（PFS）的延长（18.1个月 vs 7.0个月）。目前正在多项大型III期研究中验证吡咯替尼在不同HER2阳性人群的疗效，无论是徐兵河教授牵头的III期PHOEBE研究，还是江泽飞教授在2019 ASCO口头汇报的III期 PHENIX研究，都证明了吡咯替尼+卡培他滨在曲妥经治人群中有明显优势，药物的毒副作用也易于管理。上市两年多来，中国学者自己发起的一系列临床试验，真实世界研究数据也陆陆续续公布，进一步证明吡咯替尼在临床应用中有非常好的疗效和安全性。
药物价格也是影响临床用药的重要因素，2019年底吡咯替尼进入了国家医保，药价降低了近66%，大幅提高了药物的可及性。《指南》的I级推荐要求证据级别高，可及性好，吡咯替尼疗效突出，又有医保助力，因此才能成为新版《指南》对曲妥治疗失败患者的I级推荐，可谓当之无愧的王者。
吡咯替尼在2019版《指南》中仅为二线治疗2A类推荐，上升为2020版《指南》I级推荐（1A类）。请分享一些对于吡咯替尼在指南中地位大幅提升的感受。
刘健教授：今年的《指南》很有特色，对于HER2阳性晚期乳腺癌的治疗，淡化了一线、二线的概念，而是主要根据既往用药的情况，针对患者对曲妥珠单抗治疗的敏感性区分层。将抗HER2治疗的合适人群分为两类：未使用过曲妥珠单抗或使用曲妥珠单抗过但符合再使用条件的患者（分层一）和曲妥珠单抗治疗失败的患者（分层二）。对于属于分层一的患者，吡咯替尼+卡培他滨被列入III级推荐，这项推荐是基于吡咯替尼的II期临床研究，该研究中约50%患者从未使用过曲妥珠单抗。
2020年《指南》对于曲妥珠单抗治疗失败的患者，吡咯替尼+卡培他滨是唯一的I级推荐。相比2019年《指南》的II级推荐是基于吡咯替尼的II期研究，证据级别不够高，仅为2A类。江泽飞教授在2019 ASCO上报告了PHENIX的III期研究结果：对于经曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗过的中国HER2阳性转移性乳腺癌患者，吡咯替尼+卡培他滨相比安慰剂+卡培他滨可延长中位PFS 7个月（11.1个月 vs 4.1个月）。此外，徐兵河教授牵头的III期PHOEBE研究也进一步证明了吡咯替尼+卡培他滨对比拉帕替尼+卡培他滨，在曲妥经治人群中有明显优势。因此，在2020版《指南》中吡咯替尼联合卡培他滨成为曲妥珠单抗治疗失败的患者的唯一I级推荐（1A类）。
CSCO BC指南的特点是I级推荐要求证据级别高又要兼顾药物疗效和可及性。吡咯替尼的I级推荐理由在于循证医学证据更加充分、证据级别大幅提升以及进入医保目录。
未使用过曲妥珠单抗或使用过曲妥珠单抗但符合再使用条件的患者（分层一），吡咯替尼+卡培他滨是可选方案。在临床实践中，您会推荐哪部分患者接受该方案治疗？
刘健教授：按复发或进展时间机械地区分一线解救和二线解救是不够科学的。曲妥珠单抗治疗失败的情况不尽相同，如1年曲妥珠单抗辅助治疗过程中复发转移（原发性耐药）、曲妥珠单抗停药后1年内出现复发转移（继发性耐药）、晚期一线曲妥治疗第一次评估出现疾病进展或无疾病进展时间不足4个月（原发性耐药）等等。因此，以时间区分原发性耐药、继发性耐药或不耐药，可能是不准确的，一线和二线之间有交叉重叠的部分。新版《指南》的分层治疗理念更具有科学性和可操作性，更符合临床需要。为了更好的指导治疗，新版《指南》还新增了类似NCCN指南的树状图以指引治疗路径。
根据新版《指南》分层治疗的原则，对于既往曲妥治疗失败的HER2阳性晚期患者，是否选择吡咯替尼取决于临床医生的判断，只要临床医生认为患者能从吡咯替尼治疗中获益，就可以使用吡咯替尼，实际上，新版《指南》中吡咯替尼+卡培他滨的适应症较旧版得到扩大。未使用过曲妥珠单抗或使用过曲妥珠单抗但符合再使用条件的患者，临床医生也可以有条件地选择吡咯替尼+卡培他滨，因为在II期研究中，吡咯替尼+卡培他滨在既往未使用曲妥珠单抗治疗的患者中也获得非常好的研究数据。
总之，CSCO BC指南正在不断完善和进步，体现了全体CSCO BC委员们的智慧和民族精神。在新版指南中，吡咯替尼被放到了非常重要的地位，我相信，随着国产原研吡咯替尼在临床的广泛应用，将推动中国的HER2阳性乳腺癌的诊疗水平不断提升。
在最新版的CSCO BC指南中我们看到，中国原研的吡咯替尼被放到了非常重要的推荐地位。中国原研药的品质提升，对于推动抗HER2治疗的进展产生了哪些影响？
刘健教授：随着我国医学科技水平的不断提升和创新环境的不断改善，中国药企的研发实力也在不断增强。吡咯替尼是我国首个具有自主知识产权的抗HER2靶向药物， 是中国医药科技工作者的智慧结晶，是中国民族医药企业的骄傲。我们希望这种优秀的原研药不仅惠及中国乳腺癌患者，也能帮助国外的乳腺癌患者改善生存，提高生存质量。吡咯替尼的临床研究结果已经在国际同行中引起巨大反响，《指南》将我国优秀的原研药放在重要位置，也有助于吡咯替尼等走向国际市场，希望这种我国优秀的原研药能在不久的将来进入国际指南。
请谈一谈您对中国原研药研发现状的看法以及对未来的期待。
王海波教授：2020版《指南》更新体现了“新”的特点，紧跟国际和国内的研究前沿，将新方法和新药物纳入进入指南；与国际指南不同的是，《指南》提出了分层治疗，而且将我国临床医生应用经验丰富的几种原研药放在重要位置，包括国内药企自主研发的1.1类新药吡咯替尼。
吡咯替尼是一款不可逆抗HER2小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，它体现了中国医药从业者的智慧结晶，II、III期研究在国际同行中引起重要反响，这推动“吡咯替尼+卡培他滨”成为曲妥珠单抗治疗后的唯一I级推荐。这些研究数据为临床工作者提高了充分的信息，也夯实了我们对原研药物质量的信心。国产原研药的另一个优势是，临床研究纳入的大多是亚裔人群，中国患者为主，研究数据更符合中国患者的实际情况，可以直接用来指导临床。
当然，中国原研和本土创新的蓬勃发展，基于国内临床需求，得益于中国医药创新环境的改善，也离不开国家政策的扶持，例如加快上市审批的措施，对于疗效确定的本土创新药物的政策倾斜，特别是医保纳入方面。我希望未来有更多民族药企加入，共同推动我国的原研药研发，造福广大患者。
您如何看待吡咯替尼对HER2阳性乳腺癌的治疗模式产生的这些哪些影响？
王海波教授：过去，由于抗HER2靶向治疗选择有限，接受辅助化疗联合曲妥治疗后出现复发转移患者大多更换化疗方案后继续联合曲妥治疗；抗HER2药物帕妥珠单抗的上市开启“妥妥”双靶时代；T-DM1是将抗体与一种化疗药物偶联在一起的药物，目前是国际指南推荐的二线首选；吡咯替尼、拉帕替尼等小分子TKI已在HER2阳性乳腺癌中验证了疗效。目前，在抗HER2治疗的不同治疗阶段，可选的产品和方案越来越丰富，我们已经进入了后曲妥珠单抗的时代。
在后曲妥时代，很大比例的患者已在临床中已使用过曲妥，先期治疗对后续治疗选择有重要的影响，因此，新版《指南》提出了一种“分层治疗”的重要治疗模式，对患者进行分层后，既往用过某一抗HER2靶向药，后续治疗应尽可能不再使用这种药，换成另一个作用机制的抗HER2药物。例如，患者在早期乳腺癌阶段应用过曲妥，后来疾病发生复发转移，那么，晚期一线的抗HER2用药可考虑换成小分子靶向药，例如吡咯替尼+卡培他滨；晚期乳腺癌一线使用曲妥治疗后疾病进展的患者，在二线治疗应首选吡咯替尼+卡培他滨的方案。
在新版《指南》中，吡咯替尼在一线、二线和脑转移治疗阶段都获得推荐。在后曲妥时代，吡咯替尼为临床提供了一种优效、安全的抗HER2选择，对HER2阳性晚期乳腺癌的治疗模式带来改变。
鉴于吡咯替尼在晚期乳腺癌治疗中地位不断提升，您是否看好吡咯替尼在早期乳腺癌治疗中的应用前景？在2020版《指南》中，早期乳腺癌的辅助强化治疗可选方案包括奈拉替尼，在奈拉替尼不可及的情况下，吡咯替尼能否作为辅助强化治疗的替代药物？
耿翠芝教授：吡咯替尼在晚期乳腺癌取得了非常好的疗效。在早期乳腺癌治疗领域，目前新辅助和辅助治疗的研究都在开展，但研究结果还没出来。从作用机制来看，吡咯替尼和奈拉替尼都属于不可逆的小分子受体酪氨酸激酶抑制剂，都是作用于HER1、HER2和HER4受体胞内区，以不可逆的共价键与酪氨酸激酶上ATP结合域进行结合，阻止HER家族二聚体形成，抑制激酶区的磷酸化，阻断下游讯号通路的激活，从而抑制肿瘤生长。在基础研究方面，体外研究发现吡咯替尼和奈拉替尼的作用靶点都是HER1、HER2和HER4；从动物实验来看，两个药物的抑瘤率相似，大鼠的药代动力学实验发现，吡咯替尼的吸收是奈拉替尼的三倍，生物利用度比较高，而且吡咯替尼的副反应更低。
在HER2阳性乳腺癌的辅助治疗强化治疗中，ExteNET研究表明应用曲妥珠单抗进行辅助/新辅助治疗一年后，进一步序贯应用奈拉替尼一年能够明显提高了高危乳腺癌患者的生存期，降低患者的复发转移风险。吡咯替尼的分子机制及作用靶点与奈拉替尼基本类似，且疗效和副反应性似乎更优于奈拉替尼，因此，相信吡咯替尼在辅助治疗的疗效不劣于奈拉替尼。吡咯替尼辅助强化治疗的研究在邵志敏教授的领导下正在进行中，期待该研究获得阳性结果，为中国乳腺癌患者增添一个新的有力武器。
专家简介
耿翠芝
主任医师、教授、博士生导师、医学博士
河北医科大学第四医院暨河北省肿瘤医院副院长
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国抗癌协会河北省乳腺癌专业委员会主任委员
中华医学会肿瘤分会乳腺癌学组委员
中国医师协会乳腺疾病培训专家委员会常务委员
中华医学会河北省外科分会常务委员
《中华乳腺病杂志》、《中华外科杂志》、《中国肿瘤临床》编委，《中华全科医师杂志》通讯委员
从事普通外科、肿瘤外科和乳腺外科工作、2005年~2006年在美国德克萨斯大学M.D Anderson Cancer Center乳腺中心学习，现为全国重点专科——河北医科大学第四医院外科的学术带头人
刘 健
福建省肿瘤医院乳腺肿瘤内科 主任、硕导、省保健委专家
福建省人大常务委员会委员、民进福建省委副主任委员
中国医师协会乳腺疾病专家培训委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专业委员会常务委员
国家卫生计生委合理用药专家委员会乳腺肿瘤组委员兼秘书
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会委员
中华医学会乳腺学组委员
中华预防医学会乳腺学组委员
福建省医师协会肿瘤内科医师分会主任委员
福建省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
福建省抗癌协会内科治疗专业委员会副主任委员
福建省红十字会大病救助基金监委会副主任
《医学参考（乳腺频道）》常务编委
《JCO中文版乳腺肿瘤专刊》编委
《欧洲肿瘤年鉴中文版（乳腺癌）》编委
《中华内分泌外科杂志》编委
《中华肿瘤防治杂志》编委
《临床肿瘤学杂志》编委
《肿瘤学杂志》编委
《中国肿瘤》编委
王海波
教授、博士生导师
青岛大学附属医院乳腺病诊疗中心主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国临床肿瘤协会乳腺肿瘤分会副主委
中国医师协会乳腺专业培训专家委员会常务委员
中国医药教育协会乳腺疾病分会常务委员
中国医学促进会乳腺整形分会常务委员
中国医师协会微创专业委员会乳腺分会副主任委员
山东省抗癌协会乳腺癌分会副主任委员
山东省医学会外科分会乳腺学组副组长
青岛市医学会乳腺专业分会主任委员
京公网安备 11010502033352号